抑郁障碍的认知性电位研究进展

周 菁，刘 群

(上海市民政第三精神卫生中心精神科，上海 200436)

抑郁障碍的发病机制研究是近年的研究热点之一。本文就近年来对抑郁障碍的认知性电位(cognitive evoked potential，CEP)的研究进展予以总结。

1 关联性负变研究

关联性负变(contingent negative variation，CNV)是在测量反应时，先给出一个预备信号使受试者做按键准备，一定时间后给出命令信号，令受试者听到命令信号后尽快按键，可在预备信号和命令信号之间观察到脑电发生负向偏转，此负向偏转即为CNV［1］。CNV是 CEP的一种，一般认为 CNV与期待、觉醒、注意、准备、警觉等心理活动有关，或认为CNV 反映了多种心理活动，是一个复合波［1，2］。

CNV涉及的心理活动包括:①期待:一个事件(S1)预示着个体得到满足的另一事件(S2)将随之出现;2个偶联的刺激使受试者对S2产生期待心理。②注意:CNV波幅与注意水平呈正相关，分心或无关事件干扰导致波幅降低。③准备:受试者需在预警刺激(S1)出现时注意随之而来的指令刺激(S2)并作出反应。有人认为CNV就是准备电位(readiness potential)，因而分心使注意和准备水平降低，CNV波幅亦降低。④记忆:记忆的损害可使CNV波幅降低，CNV也与刺激任务的复杂性和困难程度有关。

抑郁障碍患者的CNV主要异常表现为波幅降低、潜伏期延迟和面积缩小。有学者认为CNV缺如和指令信号后负变化(postimperative negative variation，PINV)延长是诊断抑郁障碍的条件［1，2］。精神药理学研究表明，多巴胺活性与CNV波幅呈正相关。有关抑郁障碍的研究说明，CNV与多巴胺呈负相关，多巴胺可能在慢电位CNV的研究中起重要作用［3］。

2 失匹性负波研究

运用上述产生CEP的Oddball试验模式，标准刺激为1 000 Hz的短纯音，偏差刺激为800 Hz的短纯音，分别在受试者双耳中呈现。令受试者双耳分听，即只注意一只耳的声音，并对偏差刺激进行反应，而不注意另一只耳的声音。结果无论注意与否，在约250 ms内偏差刺激皆比标准刺激引起更高的负波。若以偏差刺激引起的CEP减去标准刺激引起的CEP，观察此差异波，则可见到在约100～250 ms之间出现了一个明显的负波，此即失匹性负波(mismatch negativity，MMN)［2，4］。它反映了大脑对刺激的物理特征改变所作的认知加工，且不受注意的影响，在睡眠和昏迷状态下也可引出。头皮记录到的MMN在额中央点最大，颞点次之。人的脑磁图表明，当刺激参数发生变化时，MMN源于初级听觉皮质的颞上叶表面。此外，有研究显示，类似于人的猴的MMN仅源于初级听觉皮质，与人类颞叶皮质Brodmann 21区直接记录到的MMN一样［5］。

3 P300研究

3.1 P300的概念

Oddball模型又称新异刺激模型。在其刺激程序编排中一般需要有随机出现的2种刺激，其中一种刺激出现的频率较低，称为新异刺激，它是产生P300成份的注意刺激;另一种刺激出现的频率较高，称为标准刺激，作为参与产生P300的一个基本刺激组成成份。在这个模型中，一般要求受试者辨别出这2种刺激，并通过心算或按键的方式对新异刺激做出反应，而忽略标准刺激，这时的新异刺激称为靶刺激，标准刺激称为非靶刺激［1，2］。

关于 P300的起源目前有 4 种观点［1，2，6］:①大脑皮质起源学说认为，顶叶是P300起源，但大多数研究中认为P300单独由皮质起源的观点难以成立。②丘脑起源学说，但大多数研究中认为丘脑可能具有触发P300的作用而不一定是其起源结构。③研究表明，海马与人的学习记忆有关，因而边缘系统尤其海马是P300的起源之一的观点已得到了多数学者的认同。④越来越多的试验表明，P300在脑内可能是多起源的。Clark等对一组健康受试者记录P300的同时，观察到功能性磁共振成像(fMRI)信号在包括丘脑、双侧小脑、额叶、顶叶下部、颞叶上部、颞—枕部皮质以及脑岛、中央前回、中央后回、扣带回、左颞中回、右额中回的广泛区域明显增强，从而支持P300的多起源论。

3.2 抑郁障碍的P300

目前大多数的结果发现，抑郁障碍患者的P300波幅降低，且抑郁障碍患者的听觉P3波幅异常可能是出现于疾病的初始并伴随整个疾病进展的病理生理学过程［1］。但并不是所有研究发现P300潜伏期延迟，一些研究发现抑郁障碍P300潜伏期前移或改变，但有的研究发现 P300潜伏期延迟［1］。

抑郁障碍的P300地形图显示，其P300波幅下降在左颞叶比右颞叶更明显，而其他情感障碍则无此特点，提示为抑郁障碍所特有［5］。Oishi等提出，左颞叶异常在抑郁障碍，尤其是在阳性症状的产生中起着重要作用［5］。MRI研究显示，上颞叶和中颞叶结构有异常，左侧更为严重［5］。另有学者用地形图证实，这种相关性在左颞叶后部和颅骨顶部位置最大。而且，T3部位P300波幅的下降与临床症状中的妄想和思维障碍的严重程度相关［1］。这些资料支持如下观点，即抑郁障碍的P300波幅下降和地形图的不对称与其阳性症状相关，并且在解剖上与左颞叶后部体积减小有关［4，5，7］。

以往的研究发现，并不是所有的抑郁障碍的P300潜伏期延长［1，5］。在成人期发病的神经退行性病变障碍，包括各类痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、亨廷顿病和帕金森病患者中发现P300潜伏期是延长的［5］。P300潜伏期随着老龄化神经元的发生而改变，以每年1～2 ms的速度延长。因此，如果抑郁障碍在成年阶级发生了神经退行性病变的过程，那么随着其年龄的增长，P300潜伏期的延长速率将增加。

3.3 遗传因素

单卵双生子个体间P300波形令人惊异地一致，波幅或潜伏期高度相关(相关系数为0.70～0.90)，而双卵双生子和其他配对个体无此现象，故强力提示P300有着明确的遗传基础［2，7］。

4 N400研究

Kutas和Hillyard在1980年所做的工作是N400研究中的一个重要进展［2］。他们让12例受试者默读由7个词组成的句子，然后记录其视觉ERP。在第1轮、第2轮试验中，刺激语句中有25%的语句其句末1个词与整句在语意上不一致或有矛盾(Se-)，这种语意矛盾又按矛盾程度分为一般语意矛盾句和强烈语意矛盾句。而在第3轮试验中，刺激语句中有25%的语句其末1个词在语意上与全句无出入，但是以大一号字母呈现，为外形矛盾(physical incongruity)。语意矛盾句句末1个词所诱发的ERP中出现了一个峰，潜伏期在400 ms的负相波，命名为N400。强烈语意矛盾词诱发的N400明显，一般语意矛盾词诱发的N400次之。但是由外形矛盾词所诱发的ERP中则无N400出现，有一峰潜伏期为560 ms的正相波(P560)。

嗣后，亦有报道以听觉、视觉、听觉和视觉、嗅觉和视觉模式交叉等方法同样得到清晰的 N400［8，9］。目前N400的研究方法有多种:①句尾歧义词:在计算机屏幕上呈现不同的7个单词组成的语句，当最后一词出现不可预料的歧义时(概率为25%)，产生一个潜伏期为400 ms的负波，歧义词与正常词相减的结果，得到一个差异波N400［2］。②相关词与无关词:按英语词性、语义或形、音可分为相关与无关，结果无关词产生明显N400［2］。③词与非词:正常的英语单词与拼写错误的非词或假词进行分类，受试者辨认刺激物是词或非词，结果非词或假词产生一个明显的N400［2］。④新词与旧词:受试者的任务是辨认首次出现新词或重复出现的旧词时，结果新词出现明显的N400［2］。⑤图片命名;在屏幕上呈现有意义的图片，图画配对令受试者命名或辨别图片的异同。此外还有文字与非文字符号，还可有画与画、词与画、气味与画的匹配，环境音的辨别，语音、乐音、韵律匹配等，多数以句子的结尾词，也可以针对句子中间的字词记录 ERP［10，11］。

英语N400有明显的偏侧分布，听觉语言N400一般为双额、额中央波幅最大的头皮分布［2，11］。Johnson等［12］用128导联视觉N400检测发现N400广泛分布于头部各区，中央区Cz波幅最高，额区Fz可测得潜伏期相同的正相波。图片N400各导联波幅不等，以额部Fz点波幅最高。一般左半球较右半球高［2］。面部表情N400以右半球顶颞区波幅最高［2］。

N400能通过一个句子中的不一致的词或无意义的词来诱发。如由语义相关词结尾的语句——“我往咖啡里加奶和糖”，结尾词“糖”因符合此语句的语义场，反映在波形上便是N400波的缺失或出现很少的N400波。而由语义不相关词结尾的语句，如“我往咖啡里加奶和书”，结尾词“书”所表达的语义与此语句的语义不相符合，则“书”便诱发出一明显的波峰约左右的负相成份波，此即N400400可能是在语义网络中搜寻过程的指标［1，5］。如果通过该网络搜寻的过程较为广泛，即网络中的较大部分被激活，则N400波幅更大，如果当以前的内容仅局限在较小范围内时则N400较小。因此，与前面内容不相关的单词、偏离上下文所期望的语义的单词可能引发出较大的N400;相反，如果单词是可以通过上下文语义能预测出来，则不能引出或只能引出很小的N400。N400潜伏期表示认知操作过程的速度［1，5，13］。

近年研究提示，抑郁障碍的语音错误的模式与其语义记忆网络功能失调相关，即每使用一次语言，神经系统对此词的存储记忆痕迹就加深一次。这些语义记忆网络是有机的组织起来的，即在意义上相近的词被一起激活。这就能解释抑郁障碍语言的异常主要是词的联想过程的异常而不是对一个句子的整体意义的异常［5］。

抑郁障碍的语音通常是由部分语义联想主导而不是由整个句子的意思主导。在听觉和视觉范式中，与正常人相比，抑郁障碍完成语义一致的句子和语义不一致的句子产生的N400都比较大。对于2组受试者语境是相同的，抑郁障碍并没有有效地利用上下文对句子中可能出现的单词——与句意一致的单词进行强制性的语义搜寻。这些结果被解释为，抑郁障碍的工作记忆有缺损不能使激活的词构建有意义的句子，或语义网络的激活或抑制机制有异常。fMRI表现支配语言区灰质体积变小，语义网络的结构异常使语义启动的效应降低，导致N400波幅降低。抑郁障碍的N400变化是由疾病本身所致、还是由相关因素如长期抗精神病药物的治疗、住院治疗及其他生活方式的变化所引起。近期一些工作认为与抗精神病药物无关［1，5，13］。

思维反映世界必需依靠语言，语言是思维的载体和外壳，其基本要素为语音、词法和语法。欧洲和美国关于N400都是以拼音语言为目标而设计的。汉语属于臧汉语系，其文字为象形文字。单个汉字以其形、音、义作为特征，它以不同笔画的不同配置而有不同的构形，这种构形有独自的象形或形声，有独自的发音和字义。每个汉字可独立成词，也可集合成词。一般是2个汉字组成一个词，表达一个或多个相应的概念。四个汉字的有机组合连用构成成语，每一成语具有比词更高的表现力和对现实更高的概括，用于表达更多更丰富的内容。汉语的每个字的发声又有四声之别这是西方拼音文字所没有的。遵循汉语的语音、语法，选用适当的字、词和成语组成语句，再加上俗语、俚语、谚语、成语的应用，表述受试者思想和传递情感。世界上有十多亿人口是以汉语作为母语这一事实，说明应用汉语包括字、词和成语等设计创制的N400对抑郁障碍的研究具有重要的系统生物学意义和临床价值［11］。

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