脑出血与抗凝及抗栓治疗相关问题综述

徐文颖 综述 席尚德 审校

(江苏省海门市人民医院神经内科，海门 226100)

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指脑动脉、静脉或毛细血管破裂导致的脑实质内出血［1］，是一种死亡率及致残率很高的神经科急症。近年来，随着影像学技术的发展，ICH的检出率及病因诊断率提高，使得患者的预后有了很大的改善。但在临床工作中，我们仍遇到一些目前仍无统一定论的问题，如正在服用抗凝或抗栓药物的患者发生ICH该怎样处理，是否停用这些药物?该类患者病情稳定后，是否该继续使用这些药物?本文将就ICH与抗凝及抗栓治疗之间的相关问题作一综述，旨在为临床工作及临床研究做出提示。

1 出血性卒中和缺血性卒中

脑卒中分为缺血性和出血性卒中。有些危险因素，如高龄、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等，为缺血性卒中和出血性卒中的共同危险因素。因此，临床工作中经常会遇到有些患者在脑梗死后一段时间又发生ICH，反之亦然。

脑梗死患者在接受抗栓药物(如阿司匹林、氯吡格雷、华法令等)进行二级预防时，若发生ICH，应该如何选择治疗方案，仍困扰着很多临床医师，是否停用抗栓药物?ICH急性期过后，是否继续使用及何时恢复使用此类药物?对此问题，首先应对患者的临床信息及ICH的病因进行分析。ICH的原因多种，有高血压性、脑淀粉样血管病(CAA)性、动静脉畸形、动脉瘤及血管炎等病因，其中高血压性和CAA性较为常见。如果是CAA等再出血风险高的疾病，那么此类患者发生ICH就需立即停用所有抗栓药物，日后亦不适合再次使用这类药物，以免增加出血风险。

但若患者为高血压性，则针对服用抗凝药物或抗血小板药物的不同需不同对待。通常，口服抗凝药相关性脑出血(oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage，OAT-ICH)再出血的风险更高，死亡率及致残率亦更高［2］，出血后应立即停用抗凝药并进行相应处理(详见后文)。目前，一般认为有过ICH者服用阿司匹林等抗血小板药物后发生出血性卒中的风险可能高［3］，但也有研究指出阿司匹林对出血性卒中的风险影响很小［4］。因此正在服用抗栓药物的高血压性ICH患者是否该停药需加以进一步研究。因这些患者仍存在缺血性卒中的风险，因此一般认为出血稳定后应再次启用抗栓药物，但是究竟何时启用是最佳选择目前尚无定论。

日本及美国曾进行大样本流行病学研究，发现高血压性ICH患者的血清胆固醇较低(典型表现为＜1 600 mg/L)，提示低胆固醇血症可能是ICH的一个危险因素，尤其在患者的舒张压＞90 mmHg的时候。然而他汀类的治疗并不增高ICH的风险［1］。他汀类(如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等)是缺血性卒中患者二级预防的另一种药物，那么此类患者是否需要停用他汀呢?针对此类患者建议入院常规行血脂检查，根据患者血脂水平拟定治疗方案。

2 ICH与深静脉血栓(deep venous thromboembolism，DVT)的预防

ICH患者急性期需安静卧床，并且同脑梗死患者一样，很多患者伴有偏侧肢体活动障碍。因此ICH患者DVT形成的风险很高，若栓子脱落则可能发生致命的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，使患者的住院日延长、影响患者的功能恢复甚至可能危及患者的生命［5］。研究显示，DVT在ICH后2周内的发生率为32%～50%，最早可发生于出血事件的第2天，在第 2 ～7 天的发生率最高［6，7］。因此，必需对ICH的患者进行干预以预防DVT和PE的发生。目前，针对DVT多采用外用压力措施(弹力袜、间断性气压压迫等)及抗凝药物［5］。美国心脏病学会指南建议在缺血性卒中患者中应用肝素对DVT进行预防性治疗［8，9］。然而目前关于ICH后DVT防治方面的研究数据十分有限，因为通常认为抗凝药物的应用可能使血肿体积扩大。土耳其的一项回顾性研究发现，在ICH发病48h后使用低分子肝素预防DVT和PE，可能是安全的且不会使血肿扩大［5］。意大利的一项Meta分析结果提示，ICH患者早期应用肝素可以预防PE，但是似乎对DVT和死亡率并无明显影响，且肝素的应用对血肿体积似乎也无明显影响［10］。但是关于什么时候开始应用抗凝药物、应用何种抗凝药物、剂量多少等问题目前尚无定论。该Meta分析收录的研究肝素的应用一般在发病后24h～6d开始应用。

综上所述，笔者认为既然目前抗凝药物在预防ICH患者DVT和PE方面的疗效并不确定，且有潜在的增加血肿体积及导致再出血的风险，故不建议使用此类药物，而其他预防措施，如早期的被动肢体活动、弹力袜及血栓泵(间断性气囊压迫)等措施还是必需和安全的。

3 口服抗凝药相关性脑出血(OAT-ICH)

近年来，随着瓣膜置换术及心房颤动患者的增多，OAT-ICH的发病率呈上升趋势，年发病率约为0.2%～0.6%［11，12］，是维生素 K1(VitK1)拮抗剂治疗最令人担心的并发症。一般，OAT-ICH的出血时间较长，死亡风险及致残风险较高。有研究指出，当国际标准化比值(INR)＞4.5时，ICH的风险增加6倍［13，14］。但最近的一项病例对照研究显示，只有6%的OAT-ICH患者在发病前过度抗凝，提示即使很好的监测INR，服用抗凝药物的患者发生ICH的风险也比一般患者要高［15］。高龄、伴有严重肝肾疾病、血小板减少、既往有出血、贫血、痴呆史等患者在服用OAT过程中可能出现出血［16］。一般认为以下因素是适度抗凝患者发生 OAT-ICH的触发因素［17］:①动脉性高血压控制欠佳;②头颅外伤;③未知动脉瘤或者动静脉畸形的破裂;④脑白质疏松;⑤淀粉样血管病;⑥有时合用影响INR的药物但未监测。

当发生OAT-ICH时，需立即停用抗凝药物、进行出凝血功能检测，并尽快使INR值降至1.4以下，最好1.2以下，同时对患者进行生命支持，必要时手术治疗［12，16，18-23］。目前，常用纠正 INR 的措施有静脉应用VitK1(10～20mg)、凝血酶原复合物(PCC)、新鲜冰冻血浆(FFP)(15～30mL/kg)、重组活化Ⅶ因子(rFⅦa)(5～20ug/kg)。一般认为 PCC为首选［12，16，18-23］，其可在较短的时间内(几分钟内)将INR纠正至正常值并不伴有血管内弥散性凝血且血栓形成风险很低(1.5%)［24］，同时可联合使用rFⅦa和FFP以减少其用量。因为PCC、FFP及rFⅦa半衰期很短，作用持续时间短暂，因此需同时静脉应用VitK1维持治疗，以防INR值再次升高。目前尚无前瞻性的随机对照试验总结这些药物的效果，只有一些回顾性的分析研究以及临床观察研究［25-28］。现有资料显示，如果INR在发病2h内纠正，PCC可使大部分患者的血肿不再扩大(84%)，FFP只能使一部分患者的血肿不再扩大(39%)，而VitK1似乎没有明显的效果。这些药物的使用可能增加血栓的风险，根据用药的不同，发生率为0%～7%不等［12］，但血栓形成似乎对30d死亡率无明显影响［24］。因此，对OAT-ICH患者，仍建议使用上述药物来纠正INR。

很多OAT-ICH患者出血前行人工瓣膜置换术或有心房颤动病史，出血后是否需继续服用OAT呢?答案应该是肯定的。最近一项综述显示，人工瓣膜术后发生ICH患者，再次服用OAT后再次出血发生率为2.9%［29］。美国卒中协会(ASA)和欧洲卒中促进会(EUSI)指南建议对于存在高血栓或栓塞风险的患者，可在ICH发病7～14d后加用华法令等药物［30，31］。对有 OAT 相关性重要出血事件［32］(指大脑、腹膜后、腹膜、胸腔、脊髓、关节、胃肠道等重要器官的出血或导致出血性休克或血红蛋白减少2g/dL以上或需手术及侵入性治疗或导致死亡)者，美国胸科协会(ACCP)指南建议，减轻抗凝力度，如人工瓣膜者的INR控制在2.0～2.5之间，心房颤动者的INR 控制在1.5～2.0之间，并密切监测 INR［16］。

因此，对于OAT-ICH的患者，及时停用OAT，迅速用药降低INR同时予以对症支持治疗。ICH发病10～14d病情稳定后，应继续服用抗凝药，密切监测INR并定期复查血常规、肝肾功能等，同时注意监测控制血压、避免摔倒等。

4 总结

综上所述，在面对ICH患者时，要分析其出血原因，对怀疑CAA者可行磁敏感加权成像(SWI)检查，对怀疑动脉瘤患者可行CT血管造影等血管学相关检查，同时需特别询问患者平日是否服用抗凝类药物，权衡利弊，制定最佳的治疗方案。对于ICH患者，应早期应用血栓泵等措施预防DVT和PE等的发生，尽可能使患者获得最大的利益。但目前面对ICH患者仍有很多尚未解决的问题，还需进一步开展大样本前瞻性随机对照试验。

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