TACE对原发性肝癌肝功能的损伤

陈荔，滕皋军

(东南大学医学院，江苏南京 210009)

原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)是恶性程度最高的肿瘤之一，在男性，全球的发病率位于恶性肿瘤的第5位，死亡率居恶性肿瘤的第2位;在女性，其全球的发病率位于恶性肿瘤的第7位，死亡率居恶性肿瘤的第6位。全球每年新发肝癌病例约75万人，每年约有70万人死于肝癌，其中我国占半数以上［1-2］。肝癌患者的预后较差，未予治疗的肝癌中位生存期仅不到半年［3-4］。肝切除术及肝移植是有效的治疗手段，但是仅不到20%的患者能够接受手术治疗［5］。对于不能接受手术治疗的患者而言，肝动脉灌注化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)是一种安全有效的治疗方式［6-7］。临床试验及Meta分析均显示TACE与最好的支持治疗相比，能显著提高患者的生存期［5，8-9］。虽然 TACE有很好的抗肿瘤疗效，但是相对于保守治疗而言，会导致更多的并发症。肝功能损伤的发生率在22.4%～66.7%之间，是TACE术后最常见的并发症之一［10-12］。虽然大多数患者的肝功能损伤是暂时的，然而，一些严重的肝功能损伤患者会出现黄疸、腹水，甚至肝性脑病，更严重的病例会发生急性肝功能衰竭，甚至死亡［10-11］。这些并发症限制了TACE的广泛应用。而现有的大多数已发表的文章更多地关注TACE对肿瘤患者生存期的影响，反而忽略了安全性问题［8，13］。因而我们有必要了解TACE手术相关的肝功能损伤，从而能够更好地减轻手术对肝功能的损伤。

1 实验室检查

肝癌患者TACE术后导致肝功能损伤的主要实验室检查变化为:(1)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)在TACE术后1～3 d显著升高，1周后开始下降，2～3周恢复到术前水平。ALT主要存在于肝细胞的胞浆中，肝内ALT的含量约为血液中的100倍，当有1%肝细胞坏死的时候，胞浆内释放的酶可使血清ALT增加1倍，因此ALT被认为是肝细胞的特异性酶。如果ALT和AST同时升高，则提示肝细胞存在损伤，其增高程度大致与肝细胞的损伤严重程度成正比。(2)总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)在24 h左右开始升高，10～14 d达到高峰值，在30 d左右时恢复到术前水平［12］。肝脏是胆红素代谢和生成的主要器官。TACE能够引起肝细胞的肿胀、坏死等，这些变化会引起肝内毛细血管和胆管的通透性增加，TBIL和DBIL易于从肝细胞和毛细胆管内流入到血液中。(3)血清碱性磷酸酶(AKP)、谷氨酰转移酶(γ-GT)术后1～3 d轻度上升，18 d左右达最高水平，以后逐渐恢复，1个月后达治疗前水平。Caturelli等［14］认为TACE引起的肝功能损害大多为暂时的，在Child-pugh A和B级，并且没有门静脉瘤栓的肝癌患者，TACE术后肝功能的损害一般可在2～3周内恢复至术前水平。Sacco等［15］的研究表明对于存在肝硬化的患者，在接受TACE治疗后，AST、ALT同样会升高，但是这些损伤也将会在TACE术后10 d左右恢复正常。TACE对肝功能的损害，部分是难以恢复的。Buijs等［10］研究显示:肝癌患者经多次 TACE治疗，初次介入治疗后6个月、1年，ALT高于正常值5倍者分别占10%、18%，AST高于正常值5倍者分别占15%、18%，胆红素高于正常值5倍者分别占10%、22%，白蛋白低于20 g·L-1者分别占10%、19%。

2 发生机制

肝脏的血液供应25% ～30%来自肝动脉，另70% ～75%来自门静脉，肝动脉血含氧量较高，但由于血流较少，只能供给肝脏所需氧量的50%，门静脉供氧50%［16］。肝动脉及门静脉进入肝后反复分支，在肝小叶周围形成小叶间动脉及小叶间静脉，都终于肝血窦。当肝动脉血流受阻时，门静脉血流可以代偿性增加，能够维持肝脏的正常功能。原发性肝癌肿瘤组织的血供有90%～95%由肝动脉提供，因此在TACE术后，一方面可以阻断或减少肿瘤的主要供血，另一方面可以保证正常的肝脏组织不会受到严重影响。然而尽管如此，TACE仍不可避免地引起部分患者的肝功能异常，其机制如下:(1)化疗药物的作用。化疗药物的毒性大而选择性差，大部分化疗药物进入肿瘤病灶内，但仍有一部分流入正常肝组织内，在杀伤肿瘤的同时，不可避免地损伤正常肝组织。(2)TACE术后肝组织缺血、缺氧。正常肝细胞的血供虽然主要来自门静脉，但肝细胞代谢所需要的氧则一半来自肝动脉，碘化油沉积于无癌区的小动脉和毛细血管，引起肝组织的缺血、缺氧，导致肝功能受损［17］。而缺氧又使得肝组织产生大量的自由基，激活溶酶体系统，并且能够导致肝细胞的ATP酶功能障碍，细胞膜出现溶解断裂，对化学毒性耐受性降低，又将进一步损伤肝功能［6］。

3 危险因素

据文献报道，肝癌TACE引起肝功能损害的可能相关因素有:门静脉栓塞、乙肝、肝硬化、动脉-门静脉瘘、多次介入造成的肝动脉闭塞等等［18］。Chung等［19］报告的20例TACE后不可逆肝功能恶化的患者中，12例有门脉主干或左右分支阻塞;肝功能Child B级11例，C级3例，在6例A级的病人中，5例有门脉主干阻塞，另1例使用了40 ml碘化油。Jeon等［20］报道:对377例患者共行632次TACE，有76例(12%)发生肝功能衰竭，并发现术前肝功能差及门静脉癌栓是主要的危险因素。

3.1 门静脉癌栓

TACE后引起肝功能恶化最常见、最主要的原因是门静脉闭塞。其原因为肝动脉栓塞后，肝脏主要靠门静脉供血。若合并门脉癌栓，则肝脏供血显著减少，诱发肝功能损伤。肝癌患者门静脉系统癌栓形成和侵犯发生率可高达30%［21］。当门脉主干癌栓形成时，无侧支循环形成是动脉栓塞禁忌证;门脉左或右干癌栓不伴动静脉瘘时，可行超选择供血动脉内栓塞，不适于用明胶海绵颗粒、钢圈等栓塞剂作主干栓塞，可采用较温和的碘油化疗药物乳化剂栓塞。门脉二级分支癌栓可行常规栓塞。Luo等［22］研究发现，伴有门静脉癌栓的患者行TACE及保守治疗后的3、6、12及24个月的生存率分别为85.6%、56.4%、30.9%、9.2%和63.6%、28%、3.8%、0%。有门脉主干或左右支癌栓患者TACE后肝功能损伤特点为:(1)肝功能损害较重。有癌栓者TACE术后不但Child评分显著升高，且部分患者肝功能分级有改变。(2)有癌栓患者肝功能损害后恢复较慢，术后3 d～2周肝功能损害最为明显，虽然经过保护肝细胞治疗4周后肝功能明显恢复，但短时间内仍然难达到术前水平［23］。

3.2 乙肝

TACE后乙肝病毒在肝内的复制对肝功能的损害也应引起重视。在发展中国家，有60%的肝癌患者为HBV感染者［1］。伴有慢性乙型病毒性肝炎的肝癌患者接受全身化疗后，乙肝病毒复制的概率为19% ～55%［24］。而TACE治疗与全身化疗相比得出的结论是一致的，乙型肝炎病毒的复制不仅影响肿瘤的治疗，甚至可能直接导致肝衰竭［25-26］。Lao等［27］报道，对172例患有乙肝的肝癌患者行TACE治疗，有14.5%的患者术后乙肝病毒发生复制，术后30～90 d复查肝功能，发现病毒发生复制组、病毒水平保持不变组及病毒水平下降组分别有12.1%、5.9%和4.7%的患者发生肝功能明显异常。

3.3 肝硬化

PHC常常伴有肝硬化，发生率高达70% ～90%，基础肝功能往往较差。肝功能的好坏与术后肝衰竭的发生率及疗效密切相关，肝功能越差，术后肝衰竭的发生率越高，生存期越短。在Child A级和B级肝硬化的肝癌病人中，TACE后的肝功能损害加重可在4～6周内完全消失，如果是严重的肝功能储备受损(Child C级)的病人可出现不可逆的肝功能恶化，甚至还会出现急性肝衰竭，并且TACE手术本身也可导致或加重肝硬化。Sacco等［15］报道，伴有肝硬化的肝癌患者在TACE术后5～7 d Child评分从5.62±1.12上升到6.11±1.57，术后4月又下降至5.81±0.73。ALT、凝血酶原时间和胆红素水平在术后24 h明显升高，5～7 d后逐渐下降至正常。

3.4 动脉-门静脉瘘

合并动脉-门静脉瘘的患者，栓塞剂易通过瘘口进入门静脉，栓塞正常的肝组织，引起肝组织缺血、缺氧，使肝功能急剧损害。此外，弥漫性肝癌患者由于栓塞范围较大，对肝功能损害更明显，越近主干栓塞，受累肝脏范围越大，肝功能损伤越大;反复多次进行TACE也会对肝脏造成不可逆的损害，引起进行性肝脏萎缩，有导致或加重肝硬化程度的作用，导致肝脏储备功能的下降甚至出现急性肝功能衰竭［28］。Yau等［29］研究发现，70岁以下的患者TACE术后发生肝功能异常的概率明显高于70岁以上的患者(21%vs 11%，P＜0.01)。

4 预后及预防

TACE术后大多数肝功能损害是可逆的。但如在肝功能储备受损、肝癌合并门静脉癌栓、弥漫性肝癌或合并肝硬化等情况下行TACE术，或者碘油用量过大时，极易出现肝功能衰竭甚至危及患者生命。肝功能对原发性肝癌患者介入治疗预后有很大影响，肝功能正常者预后好［30］。因此在行TACE手术治疗时，保护和改善肝脏功能显得尤为重要，在行TACE前后应注意以下几点:(1)把握好TACE的禁忌证。门静脉主干癌栓且无侧支循环形成者、肝脏肿块体积占肝脏体积4/5以上者、肝功能B级合并严重黄疸者不宜行介入治疗。对于重度肝功能损害以及Child-Pugh C级或门静脉左右分支完全阻塞者应视为相对禁忌证。(2)尽量采取超选择插管，应尽量将导管超选择至供应肿瘤的肝叶或肝段动脉，使碘油能够完全地充填在肿瘤病灶内，尽量减少对正常肝血管的栓塞。这样在保证了TACE疗效的同时，又最大限度地保护了正常肝脏，有利于提高肝癌患者的生存期。Matsui等［31］对100例伴有肝硬化的肝癌患者采用亚肝段动脉栓塞，术后1、4年局部复发率分别为18%、33%。这其中82例Child A级或B级的患者1、4年生存率分别为100%、67%，并且无一例肝功能衰竭。Golfieri等［32］研究发现:采用超选择插管行TACE能更彻底地引起肿瘤的坏死(75.1%vs 52.8%，P ＜0.002)。Hsu等［33］报道，对于肝功能Child A级能手术的患者，超选择性TACE与手术切除有相仿的1、3、5年生存率。(3)避免大剂量使用化疗药物。Lu等［11］根据TACE术中化疗药物的使用剂量分为小剂量与常规剂量两组，发现两组之间的累积生存率没有显著差异，但是常规剂量组更容易引起持久、严重的肝功能损害。(4)碘油量应适宜。碘化油进行肝动脉栓塞时，虽大部分会沉积于肿瘤组织内，但是少部分仍会进入到正常的肝组织。因此必须严格控制术中碘化油的注射速度及剂量，以避免不必要的肝功能损害和造成严重并发症。(5)术前及术后给予积极有效的保肝治疗。(6)重复治疗间隔时间和联合治疗方法应恰当。当再次行介入治疗时，应根据患者肝功能、AFP的情况以及碘油的存留状况而定，这样既可控制肿瘤的生长，又可有效保护患者的肝功能，提高患者生存质量，可以考虑联合其他治疗方式。门脉癌栓的PHC患者TACE后肝功能恢复需要较长时间，因此建议第2次TACE的间隔时间应延长。

5 总 结

关于TACE疗效的文章国内外有大量报道，但是TACE术后肝功能损伤的报道并不多见，尤其缺乏相关的前瞻性随机对照研究。为了能够更好地减轻TACE对肝功能的损伤，需要我们掌握好适应证，尽量超选择，控制碘油和化疗药物的用量，最好能够进行前瞻性随机对照研究证明哪些是减轻TACE术后肝功能影响的有效方法。此外还要求我们不断地开拓新领域、新材料、新疗法，为患者带来更大的益处。

［1］JEMAL A，BRAY F，CENTER M M，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2):69-90.

［2］FERLAY J，SHIN H R，BRAY F，et al.GLOBOCAN 2008，Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC CancerBase No.10.Lyon，France:International Agency for Research on Cancer;Year［EB/oL］.Available at:http://globocan.iarc.fr.2010.Last accessed 8/17/2010.

［3］LLOVET J M，DI-BISCEGLIE A M.Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma［J］.J Natl Cancer Inst，2008，100:698-711.

［4］JANG J W，BAE S H，CHOI J Y，et al.A combination therapy with transarterial chemo-lipiodolization and systemic chemoinfusion for large extensive hepatocellular carcinoma invading portal vein in comparison with conservative management［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2007，59(1):9-15.

［5］LLOVET J M，BRUIX J.Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma:Chemoem-bolization improves survival［J］.Hepatology，2003，37(2):429-442.

［6］TAKAYASU K，ARII S，IKAI I，et al.Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients［J］.Gastroenterology，2006，131(2):461-469.

［7］KAMEL I R，LIAPI E，REYES D K，et al.Unresectable hepatocellular carcinoma:serial early vascular and cellular changes after transarterial chemoembolization as detected with MR imaging［J］.Radiology，2009，250(2):466-473.

［8］LLOVET J M，REAL M I，MONTAÑA X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised controlled trial［J］.Lancet，2002，359(9319):1734-1739.

［9］PARK S Y，KIM J H，YOON H J，et al.Transarterial chemoembolization versus supportive therapy in the palliativetreatment of unresectable intrahepatic cholangio-carcinoma［J］.Clin Radiol，2011，66(4):322-328.

［10］BUIJS M，VOSSEN J A，FRANGAKIS C，et al.Nonresectable hepatocellular carcinoma:long-term toxicity in patients treated with transarterial chemoembolization-single-center experience［J］.Radiology，2008，249(1):346-354.

［11］陈刚，邱少敏.经导管肝动脉化学栓塞术对原发性肝癌患者肝功能的影响［J］.东南大学学报:医学版，2008，27(5):373-374.

［12］SEKI A，HORI S，KOBAYASHI K，et al.Transcatheter arterial chemoembolization with epirubicin-loaded superabsorbentpolymer microspheres for 135 hepatocellular carcinoma patients:single-centerexperience［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2011，34(3):557-565.

［13］IZAKI K，SUGIMOTO K，SUGIMURA K，et al.Transcatheter arterial embolization for advanced tumor thrombus with marked arterioportal or arteriovenous shunt complicating hepatocellular carcinoma［J］.Radiat Med，2004，22(3):155-162.

［14］CATURELLI E，SIENA D A，FUSILLI S，et al.Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis:evaluation of damage to nontumorous liver tissue-long-term prospective study［J］.Radiology，2000，215(1):123-128.

［15］SACCO R，BERTINI M，PETRUZZI P，et al.Clinical impact of selective transarterial chemoembolization on hepatocellular carcinoma:a cohort study［J］.World J Gastroenterol，2009，15(15):1843-1848.

［16］LO C M，NGAN H，TSO W K，et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2002，35(5):1164-1171.

［17］UYGUN A，KADAYIFCI A，YESILOVA Z，et al.Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis［J］.Am J Gastroenterol，2000，95(12):3584-3589.

［18］CHAN A O，YUEN M F，HUI C K，et al.A prospective study regarding the complications of transcatheter intraarterial lipiodol chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，2002，94(6):1747-1752.

［19］CHUNG J W，PARK J H，HAN J K，et al.Hepatic tumors:predisposing factors for complications of transcatheter oily chemoembolization［J］.Radiology，1996，198(1):33-40.

［20］JEON S H，PARK K S，KIM Y H，et al.Incidence and risk factors of acute hepatic failure after transcatheter arterialchemoembolization for hepatocellular carcinoma［J］.Korean J Gastroenterol，2007，50(3):176-182.

［21］KUO Y H，LU S N，CHEN C L，et al.Hepatocellular carcinoma surveillance and appropriate treatment options improve survival for patients with liver cirrhosis［J］.Eur J Cancer，2010，46(4):744-751.

［22］LUO J，GUO R P，LAI E C，et al.Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma withportal vein tumor thrombosis:a prospective comparative study［J］.Ann Surg Oncol，2011，18(2):413-420.

［23］WOODALL C E，SCOGGINS C R，ELLIS S F，et al.Is selective internal radioembolization safe and effective for patients with inoperable hepatocellular carcinoma and venous thrombosis?［J］.J Am Coll Surg，2009，208(3):375-382.

［24］LIAO C A，LEE C M，WU H C，et al.Lamivudine for the treatment of hepatitis B virus reactivation following chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma［J］.Br J Haematol，2002，116(1):166-169.

［25］PARK J W，PARK K W，CHO S H，et al.Risk of hepatitis B exacerbation is low after transcatheter arterial chemoembolization therapy for patients with HBV-related hepatocellular carcinoma:report of a prospective study［J］.Am J Gastroenterol，2005，100(10):2194-2200.

［26］HUO T I，LEE S D，WU J C.Hepatitis after arterial embolization for hepatocellular carcinoma:Viral reactivation or ischemia?［J］.Hepatology，2006，43(6):1400-1401.

［27］LAO X M，WANG D，SHI M，et al.Changes in hepatitis B virus DNA levels and liver function after transcatheterarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma［J］.Hepatol Res，2011，41(6):553-563.

［28］俞婷，俞谦，欧希龙，等.原发性肝癌肝动脉化疗栓塞后严重肝功能失代偿的相关因素分析［J］.现代医学，2009，37(1):20-23.

［29］YAU T，YAO T J，CHAN P，et al.The outcomes of elderly patients with hepatocellular carcinoma treated withtransarterial chemoembolization［J］.Cancer，2009，115(23):5507-5515.

［30］HUANG Y S，CHIANG J H，WU J C，et al.Risk of hepatic failure after transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma:predictive value of the monoethylglycinexylidide test［J］.Am J Gastroenterol，2002，97(5):1223-1227.

［31］MATSUI O，MIYAYAMA S，SANADA J，et al.Interventional oncology:new options for interstitial treatments and intravascular approaches:superselective TACE using iodized oil for HCC:rationale，technique and outcome［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17(4):407-409.

［32］GOLFIERI R，CAPPELLI A，CUCCHETTI A，et al.Efficacy of selective transarterial chemoembolization in inducing tumor necrosisin small(＜ 5 cm)hepatocellular carcinomas［J］.Hepatology，2011，53(5):1580-1589.

［33］ HSU K F，CHU C H，CHAN D C，et al.Superselective transarterial chemoembolization vs hepatic resection forresectable early-stage hepatocellular carcinoma in patients with Child-Pugh class a liver function［J］.Eur J Radiol，2012，81(3):466-471.