抗血栓药物研究进展

王春霞

(安徽省肥东县第三人民医院药剂科 231600)

心脑血管疾病被视为21世纪人类健康最危险的杀手。在过去的几十年，发达国家心血管疾病的病死率呈逐年下降趋势［1］。然而，中国是世界上心血管疾病发病率居高不下的国家之一，这种现象在我国较发达和较富裕的地区更加明显［2］。据中国心血管病报告2007披露，我国心血管疾病患者高达2.3亿人，每年死于心血管疾病的人有300万人，心血管疾病已成为我国居民患病死亡的首位原因［3］。更为重要的是，近年来以冠状动脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。抗血栓药物的应用和研发显得更加重要。

1 血栓形成

在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固体质块的过程，称为血栓形成(thrombosis)，在这个过程中所形成的固体质块称为血栓(thrombus)。血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。血栓的形成过程很复杂，一般认为与以下因素有关(1)血管壁的改变导致血栓的形成;(2)血液流速的变化导致血栓的形成;(3)血小板的改变促进血栓的形成;(4)血液凝固状态的改变导致血栓的形成;(5)血液流变学的改变导致血栓的形成。

2 抗血栓药物的分类与应用

2.1 抗凝药物能阻止血液凝固，用于防止血栓形成，其作用机制主要针对凝血酶，可简单分成凝血酶间接抑制剂和凝血酶直接抑制剂。前者主要包括华法林、普通肝素及低分子肝素，低分子肝素制剂依靠其分子量较小，口服给药易吸收，半衰期较长，生物利用度高，抗血栓效果好，不良反应较小等优势已逐渐取代了普通肝素制剂的应用;后者则包括阿加曲班、重组水蛭素和比伐卢丁等［4］。

2.2 抗血小板药物 能够抗血小板粘附性和聚集性，防止血栓形成，有助于防止动脉粥样硬化和心肌梗塞。阿司匹林是临床应用最早、最多的第1代抗血小板药物，具有抗血小板与抗炎双重作用。噻氯匹定、氯吡格雷均为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，属第2代抗血小板药物;阿昔单抗、替罗非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)等为血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，属第3代抗血小板药物，主要抑制凝血因子I(纤维蛋白原)与血小板膜糖蛋白II b/IIIa受体间的结合，为血小板聚集终末环节抑制剂，抗血小板作用强。就抗血小板药物的疗效和安全性而言，阿司匹林和氯吡格雷是目前评价最高、应用最广的抗血小板药物。

2.3 溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原(Pg)变成纤维蛋白溶解酶(Pm)，从而促进血栓溶解。按其发展过程可分为3代:第1代溶栓药物以链激酶(SK)及尿激酶(UK)为代表，可直接或间接激活Pg使之转变为具有溶栓活性的Pm溶解纤维蛋白，达到溶栓目的。第2代溶栓药有较高的纤维蛋白选择活性，以组织型纤溶酶原激活剂(t－PA)为代表，包括t－PA、尿激酶原。与第1代溶栓药相比，t－PA具有较高效特异性的溶栓作用，但半衰期短(约3～5min)，需短时间内大量给药，有潜在引起颅内出血的危险性、价格较贵等缺点［5］。第3代溶栓药物是应用现代分子生物学对第1代和第2代溶栓药物进行蛋白质工程技术的改造而获得，以瑞替普酶、兰替普酶、孟替普酶为代表，在特异性、半衰期和溶栓效率等方面进行改进和提高［6］。

3 抗血栓药物研究进展

目前已有较多的抗血栓药物广泛应用于血栓栓塞性疾病，临床疗效也已得到了充分的证实，但这些药物存在着半衰期短、起效慢、易产生出血和个体差异导致的低反应性等缺点。

3.1 抗凝新药凝血启动抑制药NAPc2是一种重组线虫类抗凝肽，可与因子X或因子Xa上的非催化位点结合。该药半衰期长达50h，在全膝关节置换术患者预防静脉血栓事件的临床实验中显示其有效性和安全性与低分子肝素相似，但仍需大型随机临床试验进一步证实，NAPc2目前正在进行的研究集中于动脉系统血栓事件的防治［7］。SSR12517E是艾卓肝素的生物素化衍生物，与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学效应，每周只需皮下注射1次，不同的是，SSR12517E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和，其临床试验正在进行中。Apixaban是一种新型口服抗凝药物，它们的活性不依赖抗凝血酶，可直接结合于Xa因子的活性部位，抑制Xa因子的抗凝活性。ApixabanⅡ期临床试验结果显示与传统的低分子肝素及华法林治疗相比有相似的疗效和安全性［8］，更大规模的Ⅲ期临床试验正在进行中。达比加群(dabigatran，商品名:Pradaxa)可抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，且该化合物既非细胞色素P450酶的作用底物，也非其抑制剂或诱导剂，针对深静脉血栓的治疗及一级预防，达比加群酯均只需1次/d，大大增加了患者的依从性［9］，不会引起明显的肝功能损害，使用更安全，较少需要进行剂量监测，已经在欧美上市应用。目前达比加群酯尚未在我国上市，能否取代华法林成为首选口服抗凝药还需要进一步的临床验证。

转基因抗血栓药物ATryn(重组人抗凝血酶)是用转基因山羊奶研制而成的生物制品，用来预防遗传性抗凝血酶缺乏患者在手术或分娩过程中可能出现的凝血现象。研究人员从人的基因中提取了抗凝血酶，并将其同山羊的DNA结合在一起，将该基因注射进一个单细胞的山羊胚胎，移植进母羊的子宫，山羊出生后，其羊奶中就会产生该蛋白，经纯化后得到ATryn。ATryn的审批具有里程碑的意义，它是首个转基因治疗用蛋白以及首个被美国FDA批准的重组抗凝血酶。

3.2 抗血小板新药普拉格雷是口服的第3代噻吩吡啶类药物［10］，研究证实普拉格雷较氯吡格雷具有更快抑制血小板聚集作用(IPA)，其原因可能是普拉格雷活化代谢产物的浓度更高。特异性的P2Y12 ADP受体拮抗剂正在研究中，包括替卡格雷(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)，后者为替卡格雷的静脉注射类似物。与氯吡格雷和普拉格雷不同，替卡格雷不是噻吩苯吡啶，其作用是独特且可逆的。PLAT0遗传学亚组研究结果显示，替卡格雷在预防心源性死亡、心肌梗死和卒中方面均较氯吡格雷具有优势［11］，而坎格雷洛是一种静脉应用的三磷酸腺苷类似物，直接、可逆地作用于P2Y12受体，坎格雷洛在急性冠状动脉综合征支架术患者中未表现出相对于600 mg负荷剂量氯吡格雷的优势，然而它在急性心肌梗死联合溶栓方面依然有着良好的应用前景［12］。依诺格雷是正处于研究阶段的新药，直接、可逆地作用于P2Y12受体，有口服和静脉2种给药途径。依诺格雷对血小板抑制作用起效比氯吡格雷快速，效力更强［13］。蛋白酶激活受体PARl介导的血小板活化主要促进病理性血栓形成，对保护性止血过程影响较小，故PAR1拮抗剂在发挥抗栓作用的同时，引起出血并发症的风险降低。目前正在研究中的口服PAR1拮抗剂包括Vorapaxar(SCH530348)和E5555。

3.3 溶栓新药 近年来，随着分子生物学技术的发展以及药物筛选手段的提高，溶栓药物的研究取得了很大的进展，但距离理想的溶栓药物仍有一定的距离。已经开发的第2、3代溶栓药物，和以前的溶栓药物相比虽然疗效方面有了很大的改进，但依然存在不同程度的问题，如价格昂贵、抗原性强等。如何运用分子生物学技术和基因工程技术，设计出理想的溶栓药物将是国内外医药界的研究热点;同时开发新型天然溶栓药物也将是今后研究的主流方向，如近年研制的水蛭素、Bivalirudni和一些低分子量抑制剂作为肝素的替代品，在临床实验中获得了较好的结果。在蚯蚓体内发现纤溶酶EFE，从纳豆中分离出的一种纳豆激酶，对体内外血栓和纤维蛋白原均有显著的降解作用，从华广虻提取出纤溶活性蛋白TAFP，此外还有葡激酶、水蛭素［14］、蛇毒纤溶酶原激活剂以及吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂。目前已开发出的药物去氨普酶，其在Ⅱ期临床试验急性肺栓塞病人治疗中显示出了与t－PA相似的治疗效果［15］，该药正在进行Ⅲ期临床试验，有望开发成为新的溶栓药。

4 展望

虽然抗血栓药物的研究已取得了很大的进展，但其总的研发环境并不乐观。在现代西药研究面临困境时，发掘中医药精华、深入研究古今中医药治疗心脑血管疾病的相关理论和实践，从中研究开发出更好的抗血栓制剂显得至关重要。中医药治疗心脑血管疾病几千年的实践总结，积累了大量治疗此类疾病的宝贵经验。目前疏血通、脉络宁、血栓通、丹参酮等中成药制剂已在临床取得了广泛的应用［16－19］。任安静通过收集相关资料，用Foxbase+2.0数据库做统计分析，依据出现频率排在前2O位的药材为(1)化瘀止血药:三七、生蒲黄;(2)活血化瘀药:银杏叶、川芎、丹参、红花、水蛭、郁金、牛膝、桃仁;(3)补虚药:补气药:人参、黄芪、党参;补血药:当归;补阴药:麦冬;(4)清热凉血药:牡丹皮、赤芍;(5)开窍药:冰片、苏合香;(6)理气药:薤白。结果显示活血化瘀药物使用率最高，为34.27%［20］，显示心脑血管疾病的治疗应以活血化瘀为基础.这也与传统中医药对心脑血管疾病辨证理论一致而血栓形成与传统中医瘀血内阻的理论在病理病机上具有高度的一致性。因此，着重于活血化瘀方剂的选择，结合使用频率较高的单味药加减，单味药选择使用频率较高的药物进行有效成分的分离研究，是今后开发新型抗血栓中药的主要研究方向。

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