STK39基因多态性与高血压的关系的研究进展

苏苹赵凇尹昭

高血压不仅是中风，心肌梗死的主要危险因素，而且也能引起充血性心脏衰竭，终末期肾功能损害等疾病［1］。高血压病患者占全球成人人口的25%～30%［2］，有许多危险因素，如年龄、性别、种族、肥胖、糖尿病、生活方式、遗传等［3，4］。在这些因素中，遗传因素，估计在30%～50%的总人口中影响血压变化［5］。最近，一个新的高血压易感基因——STK39(serine threonine kinase 39，丝氨酸苏氨酸激酶39)，由一个全基因组关联研究在阿米什人口中确定［6］。

1.STK39基因特点

STK39基因含有18个外显子，在染色体2q24.3上跨越约300kb的长度。被全基因组关联研究(GWAS)通过的与血压相关的单核苷酸多态性位点(SNPs)位于内含子1-8，经测序鉴定没有编码或剪接变异体［6］。Wang和他的同事用荧光素酶报告结构的转染实验表明，该基因的1个 SNP位点(rs35929607)，该SNP位点位于第2内含子的一个保守区域，在体外表达能够改变标记者的结构。这个SNP位点被GWAS确定为单核苷酸多态性的连锁不平衡，为所观察到的关联提出了可能的作用机制。

被WNK1(无赖氨酸激酶1)和WNK4(无赖氨酸激酶4)磷酸化后，STK39的产物编码SPAK(STE20相关脯氨酸丙氨酸丰富的蛋白激酶)蛋白质，这种蛋白与参与盐运输和渗透细胞体积调控的离子共同转用体相互作用，包括在肾盐排泄中涉及的噻嗪类敏感的Na+/Cl-通道(NCC)和袢利尿剂敏感的 Na+/K+/Cl-通道(NKCC)共同转用体［7～10］。因此，WNK-SPAK-NKCC2/NCC途径在调节钠的重吸收的过程中起关键作用。此外，在WNK1和WNK4基因的突变可引起以高血压和高钾血症为特征的2型醛固酮减少症，而在NKCC2和NCC通道编码基因的突变则可分别引起I型Bartter和Gitelman综合征［9］。最后，SPAK基因剔除的小鼠显示出Gitelman综合征的一个样型以及受损的血管收缩［11］。因此，在这一途径中的基因变异，包括STK39，为盐敏感性和高血压提供强有力的理由支持。

2.STK39基因与血压的关系

早在2009年发表的高血压的全基因组关联研究的第一个积极的结果，是鉴定一个可能的高血压易感基因STK39［6］。在542人参加的阿米什家庭糖尿病队列研究中发现，几个丝氨酸/苏氨酸激酶基因多态性与收缩压(SBP)和舒张压(DBP)有关。该关联在一个阿米什和4个非阿米什白人样本中得到复制，在包括所有研究(N?7125)的一项荟萃分析，达到暗示性的显著水平(P＜10-6)。有趣的是，在阿米什人口中，两个主要的单核苷酸多态性位点(SNP)(rs6749447和rs3754777)和位于第二个内含子的保守区域的一个单核苷酸多态性位点(SNP)(rs35929607)几乎完全连锁不平衡。后者被认为是有功能的，其小G的等位基因与体外增强基因转录有关［6］。

尽管有这些令人鼓舞的元素，但进一步研究并没有确定STK39在血压的遗传测定中有明确的意义。虽然在非裔美国人中最近完成的一项全基因组关联研究发现，STK39的几个的单核苷酸多态性位点(SNPs)与收缩压和舒张压相关，尽管没有达到全基因组水平的显著性［12］。但是到目前为止，累计超过60000人的两个最大的高血压全基因组关联研究却没有这样的相关报道［13，14］。此外，Ho等人企图在妇女健康研究的一个子集中复制［15］，不幸的是，STK39轨迹不包括在详细分析，因为它没有满足预先设定的GWAS复制标准(即B-系数和标准误差不会在最初的出版物)。最后，Cunnington等在1372英国白人家庭成员的队列研究中发现，无论是静态血压还是动态血压都与位于STK39内的三个单核苷酸多态性之间没有关联，其中包括认为具有功能的单核苷酸多态性位点rs35929607［16］。Julio等人的研究亦证实STK39变种和BP之间可能没有明显的临床相关联系。

但Fava等人的研究是第二项专门在白种人中复制STK39与血压变异之间关联的研究［18］。参与人数是Cunnington等人研究［16］的15倍以上，其以人口而非以家庭为基础，还包括纵向数据。作为一个整体，它提供了有利于STK39在高血压患病率及可能的发病率适度的影响的片状的证据。国内中国医科大学附属第一医院心内科相关研究建议STK39是一个男性高血压的独立危险因素，且其基因内的各位点可以交互作用以及有控制血压的功能。

3.总结

在过去几十年，为确定与血压性状或高血压相关的基因和染色体位点，已作出很大努力。通过候选基因法和全基因组关联研究家庭和零星的个人，几十个易感基因和位点被确认［13，14，20，21］。不幸的是，在一个人口中发现的基因位点，通常不能很好地在其他人群中复制［22，23］。这种不一致可能是由于高血压病因的异质性，或者是由于人口分层造成的遗传关联研究的混杂［24］。因此，STK39基因多态性与血压之间的关系还有待于在多个人群中进一步研究。

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