关于注射剂热原控制的探讨

岳振华，崔茂杰

(山东方明药业集团股份有限公司，山东 东明 274500)

热原是指能引起恒温动物体温异常升高的某些微生物的尸体及其代谢产物，主要是细菌的一种内毒素，致热作用最强的是革兰阴性杆菌的代谢产物。临床应用时注入人体的输液中含热原量达 1 μg·kg－1［1，2］时，就能引起热原反应，病人在40 min左右便会出现发冷、颤抖、发热、出汗、昏晕、呕吐等症状，严重者可出现虚脱现象，有时甚至有生命危险。现从热原的基本性质、注射剂热原污染途径等几个方面来探讨注射剂生产中控制热原的方法。

1 热原基本性质

1.1 热原主要具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性。

1.1.1 耐热性 热原在121℃、30 min可被破坏。

1.1.2 滤过性 热原的体积小，约为1～50 μm之间，普通过滤器无法有效截留。

1.1.3 水溶性 热原分子中因含有磷脂、脂聚体及蛋白质，所以能溶于水。

1.1.4 不挥发性 热原本身不具有挥发性，但具有水溶性，在蒸馏时被未汽化的水滴带入蒸馏水中、溶媒或制剂中。

1.2 热原能被强酸、强碱、强氧化剂、机械力及超声波等破坏。

1.3 热原带有正、负电荷，因此可采用离子交换法去除热原。

1.4 热原能与血管壁细胞的磷脂强力结合，在临床上使人体产生热原反应。

1.5 干燥的热原提取物在较长时期内仍很稳定，就是热原水溶液保存几年也很少失活。

2 注射剂热原污染途径

注射剂生产中，热原引入的途径通常至少包括以下几个方面。

2.1 环境 药品生产环境是药品质量的基础条件，在药品生产中，应加强对生产环境的监测，确保生产环境的符合性，特别是药品暴露区域更应保证区域内的微生物数和尘粒数符合要求;除此之外，与生产环境相关的保障设施如空调净化系统应加强巡检和维护，确保及时发现问题，解决潜在的危害，消除不良的影响。

2.2 人员 人员作为生产环境最大的污染源，应养成良好的卫生习惯和行为习惯，减少生产区的污染，特别是与药品直接接触时，更应做好消毒等防护措施。

1.2.2 临床资料调查 对纳入研究对象年龄、体质量指数(BMI)、孕周、妊娠期高血压史、糖尿病史、分娩次数、胎盘粘连、吸烟史、前置胎盘、巨大儿、宫缩乏力等方面进行问卷调查。

2.3 溶媒 注射剂中溶媒主要是注射用水，合格的注射用水如果贮存时间较长或贮存方式不当，会产生大量热原。

2.4 原辅料 原辅料质量不好或处理不当都会产生热原，原辅料包装不严密，贮存不当，均有可能被细菌污染产生细菌内毒素。

2.5 工器具 生产注射剂用的配制罐、管道、工器具等清洁消毒不严格或灭菌不彻底也会产生热原。

3 去除热原的方法

因热原具有耐热性、过滤性、水溶性、不挥发性及能被强酸强碱破坏的性质，故可通过以下方法将其去除。

3.1 高温法 凡能经受高温加热处理的容器、用具(如玻璃器具等)，在洗净后，于250℃加热45 min以上，可以破坏热原。

3.2 酸碱法 玻璃容器、用具用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡处理或用稀氢氧化钠溶液煮沸30 min以上，可将热原破坏。

3.3 吸附法 常用的吸附剂为药用炭，具有助滤、脱色作用，常用量为0.1% ～0.2%，个别品种可增加至0.5%，但药用炭的临界吸附温度为40～50℃，并需维持一定时间，一般做法是先煮沸一定时间后再冷却至40～50℃后滤过脱炭。

3.4 超滤法 一般要控制超滤薄膜的孔径在3.0～15 nm，而且在操作时要严格注意过滤时药液的温度与压力。

3.6 离子交换法 用301型弱碱性阴离子交换树脂10%与122型弱碱性阳离子交换树脂8%能成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。

3.7 其他 微波也可用于密闭容器内液体药物的灭菌，同时也能破坏其中热原，但药物须对微波的照射稳定;用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原，是近几年发展起来的有实用价值的新方法。

4 生产过程的热原控制

4.1 注射用水的热原控制 注射用水是注射剂的主要溶媒，其热原的控制非常关键，具体要抓好以下两点。

4.1.1 生产时要尽量使用新鲜的注射用水、若需储存时则必须按照《药品生产质量管理规范》的要求使其温度保持在70℃以上并处于循环状态。

4.1.2 对注射用水的储罐及其管道要进行定期消毒以防微生物的滋生，同时储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，避免注射用水直接与外界相通。

4.2 生产用贮罐、管道及工器具的热原控制 贮罐、管道系统及工器具应采用适宜的清洗方法清洗干净。由于热原溶于水，用低内毒素限度的注射用水不断冲洗管道，可能会稀释和置换并带走一部分热原，必要时用一定浓度的酸碱洗涤以破坏热原。据报道，酸、碱等破坏热原的最低有效浓度分别为 0.04 mol·L－1和 0.06 mol·L－1;其次是制定严格的清洗、消毒灭菌措施、规定适宜的清洗、消毒灭菌周期。每批生产结束后，罐、管道系统及工器具应清洗和消毒，清洗后的罐、管道系统采用纯蒸汽热压灭菌或近似巴氏灭菌原理消毒，以杀死(灭)细菌，控制细菌的生长;同时对配制、灌封等工序所用器具、针头、管道等也必须严格按照要求进行灭菌和消毒，以防其污染药液引入热原。在湿热状态下，热原的耐热性变差，因此对一些不耐高温的器具、滤芯等可用湿热灭菌法除去热原，从而可达到控制热原污染的目的。

4.3 生产过程对环境与人员的控制 首先是环境，对于配制、洗烘瓶、灌封等工序其空间洁净度要求非常高，必须达到C级、B级或局部A级的净化级别，为保证该区域的空间洁净度能始终达到这一要求、我们必须对该区域环境进行定期检测，必要时应进行时时动态检测，以防止因环境原因对药液或器具造成污染。其次是人员，对于配制、灌封、洗瓶等工序员工，必须严格按照要求穿戴工作服、做到毛发不外露且口罩蒙过口鼻，同时操作时不得裸手接触药液、安瓿、滤芯、灌注针头等，从而防止因员工操作不当使药液污染热原。

4.4 生产过程对药液的热原控制 对药液的热原控制应重点做好以下几点。

4.4.1 药用炭吸附 药液在配制过程中必须严格按照工艺要求使用新鲜注射用水并根据情况让药用炭吸附有足够的时间，使热原最大限度的被吸附。

4.4.2 控制药液暴露 生产过程中药液从配制到灌封整个过程应最大限度的处于密闭状态，对于工器具上的呼吸器滤芯应及时灭菌或更换。

4.4.3 缩短药液放置时间 药液从配制到灌封、从灌封到灭菌其时间间隔必须严格控制，尽量缩短药液的放置时间。灌封后的药品应及时灭菌不宜放置过长、以防微生物的滋生。

4.4.4 药液的过滤 对从配制到灌封药液过滤系统的密封性要进行定期检查，破损的器具配件要及时更换;过滤药液所用的滤芯每班生产结束后要及时清洗灭菌、并且在每批药品生产前后都应做泡点实验，确保滤芯完整性，从而保证过滤系统的稳定有效，同时，应做好滤芯使用次数记录，当滤芯达到了规定的使用次数，当气泡点试验合格，滤芯也应进行更换。

4.4.5 灭菌 灭菌设备要有完善的监控系统，随时监测灭菌情况同时对灭菌设备进行定期验证保证灭菌设备的完好与稳定从而使其对药品的灭菌安全彻底。

4.5 对原辅料的热原控制 所用原辅料在储存和运输过程中要防止外包不严或包装破损等情况的发生，以防原辅料外露污染热原。

4.6 安瓿的处理 对玻璃的热原处理一般采用干热灭菌，至少应相当于250℃、45 min的热力效果。因此対安瓿的处理除用注射用水彻底清洗外，对其进行高温灭菌至关重要。必须对烘箱的温度及安瓿通过烘箱的时间进行监测验证，以保证对安瓿灭菌的安全、有效。

5 结论

在注射剂生产中，只有按照生产全过程管理的要求去做，从各个方面来控制热原的引入，才能有效确保产品的质量。

［1］郭金转，郑秀端，陈定样.基层医院输液热原反应及其预防［J］.临床和实验医学杂志，2002，1(3):187 －188.

［2］周美丽，李福涛，李后涛.非PVC包装大容量注射剂生产过程的质量控制［J］.齐鲁药事，2011，30(2):118－119.