某“三甲”医院2008－2011年病毒性心肌炎患者用药情况分析

余江平，韩丽，饶友义（.绵阳市中心医院药剂科，四川绵阳6000；.成都医学院药学系，成都60083）

病毒性心肌炎（Viralmyocarditis，VMC）是因病毒侵犯引起的心肌局限性或弥散性的急性或慢性炎症病变。其好发于青少年，发病率有逐年升高的趋势[1]，严重影响着患者的生活质量。近年来，国内、外针对VMC的治疗进行了大量的动物和临床试验，取得了一定的研究进展，但仍缺乏特别有效的治疗方法[1]。本文对某“三甲”医院2008－2011年85例VMC患者的用药情况进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按照1999年在昆明召开的全国小儿心肌炎、心肌病学术会议制定的《病毒性心肌炎诊断标准》（修订草案），选择某“三甲”医院2008－2011年所有VMC患者。

1.2 方法

1.2.1 抽样方法：通过医院信息系统（HIS），抽取某“三甲”医院2008－2011年住院患者中有VMC诊断的所有出院患者病历。

1.2.2 设计调查表：内容包括患者个人信息（病历号、性别、年龄）、入院诊断、出院诊断、入院时间、出院时间、主诉、现病史、既往史、药物过敏史、辅助检查、治疗用药、治疗结果，摘录相关数据，录入Excel2003应用程序，进行相关统计。

2 结果

2.1 患者一般情况

共抽取85例，其中男性46例（54.1%），女性39例（45.9%）；年龄0～45岁。从现病史提取信息统计显示，57例（67.1%）患者发病前1～3周内有感染病史，临床表现以胸闷、头晕、心悸、气短、呼吸困难、乏力及心前区隐痛为主，部分患者有咽痛、发热、恶心、呕吐、心律不齐、水肿等。85例患者按年龄分段统计，结果见表1。

表1 85例VMC患者的年龄统计Tab 1 Theageof85VMC patients

2.2 疾病治疗结果

疾病治疗结果统计见表2。

2.3 VMC治疗药物使用情况

VMC治疗药物使用情况统计见表3（注：n1为抽样总病例数；n2为该类药物中每种药品使用病例数之和）。

3 分析与讨论

表2 85例VMC患者的治疗结果统计Tab 2 Treatmentoutcomeof 85VMC patients

3.1 VMC的发病状况

VMC是临床常见疾病，从调查结果及表1可以看出，VMC好发于青少年（78.8%）及婴幼儿（12.9%）；有67.1%的患者在发病前1～3周有感冒受凉或上呼吸道感染史，与资料显示的该病好发于青少年[1]及41%～88%患者有前驱病毒感染史相符[2]。从表2可以看出，该病治愈率低（1.2%）、死亡率高（5.9%）。

表3 85例VMC患者的用药情况统计Tab 3 Drug useof 85VMC patients

3.2 VMC的治疗现状

VMC发病分为3个阶段：（1）病毒感染介导的直接损伤；（2）继而引发急、慢性多重免疫和自身免疫反应；（3）随后出现无感染、无心肌炎症的心肌重塑（扩张）。目前，由于缺乏大样本的随机分组对照试验验证，大多数学者认为临床上没有确定的对VMC有效的药物和疫苗。对VMC共同推荐的治疗原则只有吸氧、卧床休息和避免体力活动。无论是VMC的诊断还是治疗，都仍然需要完善，至今仍缺乏临床上实用的评估和治疗指南[3]。药物治疗主要有[2]：抗病毒治疗、保护心肌疗法、免疫抑制剂治疗、对症治疗。从表3可以看出，本次调查病例的治疗药物主要是：抗感染及抗病毒治疗，保护心肌，免疫调节，中药治疗，针对心力衰竭的强心、利尿、神经体液调节治疗，抗心律失常治疗等对症处理。与资料[2，4，5]显示的治疗原则和用药情况基本相符。

3.3 抗病毒治疗

病毒在疾病初期的复制介导了心肌的直接损伤是VMC的发病机制之一。有报道[6]称，病毒的核糖核酸（RNA）持续存在的VMC的致死率较未持续存在者更高，因此早期有效地进行抗病毒治疗可减轻损伤的程度。由表3可以看出，抗病毒药应用很少，只有3例患者使用，这是由于大多数心肌炎患者在病毒感染后数周方得以诊断，而心肌中病毒存在的时间不超过18 d，至感染的第21天时已不能从心肌中分离出病毒。故临床一般在疾病早期，尤其是在感染期或感染4 d内开始抗病毒治疗，可有效抑制病毒复制、减轻心肌损伤，后期使用则无效，故抗病毒药使用较少。可侵犯到心肌的病毒至少有16种[4]，由柯萨奇病毒感染引起者约占40%。临床常用的抗病毒药有干扰素、阿昔洛韦、利巴韦林、更昔洛韦等。但目前各种抗病毒药疗效均不够满意，该类药能否进入心肌细胞杀死病毒尚有疑问，且心肌炎发病时，病毒血症已经过去，心肌内病毒及其引起的自由基损伤仍在进行。因此，急性期以采用自由基清除剂如维生素C等治疗为主、抗病毒治疗为辅。干扰素具有抗病毒、调节免疫等作用，但价格昂贵，副作用如发热、头痛、疲乏、心率增快、流感样症状、血压异常等较多见，非常规用药。阿昔洛韦具有选择性干扰病毒的脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶的作用，对细胞的DNA聚合酶抑制作用较轻，文献报道[7]可用于治疗疱疹病毒和水痘病毒心肌炎，但对柯萨奇病毒的疗效可能较差，原因在于柯萨奇病毒属于肠道病毒，缺乏可激活阿昔洛韦的胸腺嘧啶脱氧核苷激酶。更昔洛韦竞争性抑制病毒的DNA聚合酶而终止病毒DNA链增长，适用于巨细胞病毒感染。利巴韦林可用于单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、腺病毒感染，通过抑制病毒的复制，减轻炎症反应和心肌损伤。由于其大剂量应用可致心脏损害及致畸，因此目前国外很少使用。

3.4 抗菌治疗

VMC不需使用抗菌药物[5]。但有资料[8，9]认为，抗生素的使用虽然对引起心肌炎的病毒无直接作用，但因细菌感染是VMC的条件因子，故主张使用广谱抗生素来防止继发细菌感染。此外，由于链球菌包膜具有和心肌细胞共同的抗原，为预防细菌感染引起心肌免疫反应，在治疗开始时应清除链球菌感染灶或带菌状态，一般常规应用青霉素治疗1～2周，对青霉素过敏者用大环内酯类药或根据细菌培养结果选用有效抗生素。表3显示，85例患者中有43例使用抗菌药物，使用率达50.6%。其中，青霉素使用率为3.5%，大环内酯为2.4%，克林霉素7.1%，第1代头孢菌素4.7%。而第3代头孢菌素、头霉素类、广谱青霉素使用比例也较高。统计显示，这43例患者均为伴发感染患者，其诊断是：链球菌感染1例，急性上呼吸道感染22例，急性支气管炎10例，急性扁桃体炎1例，肺部感染7例，尿路感染2例，急性胃肠炎3例，败血症2例。其中5例死亡。对前4种感染侧重于抗革兰阳性菌选药，后4种感染选用了第3代头孢菌素、头霉素类、喹诺酮类、广谱青霉素类及含酶抑制剂，药物使用符合《抗菌药物临床应用指导原则》。其余42例患者未使用抗菌药物，好转出院。因此认为，除非有明确的细菌感染及病原菌依据，否则VMC不应使用抗菌药物。对于链球菌感染，耐药菌监测显示链球菌对青霉素仍然很敏感，提倡以青霉素作为首选治疗药。

3.5 保护心肌治疗

正常心肌产生许多活性氧自由基及酶，能及时将自由基清除，使心肌细胞免受损害。发生心肌炎时，自由基产生增多，有些酶活性下降，导致心肌细胞严重受损，加上病毒在细胞内破坏心肌，产生了心肌细胞溶解和坏死。因此，在心肌炎的急性期采用自由基清除剂如维生素C、辅酶Q10、维生素E等治疗，特别是大剂量维生素C治疗疗效肯定，症状很快消退。从表3可以看出，使用心肌保护药的病例最多，药物中曲美他嗪（44.7%）、维生素C（36.5%）、辅酶Q10（35.3%）的使用率较高，这3种是教科书推荐的经典治疗药物[2]。磷酸肌酸也可改善心肌营养，其治疗急性VMC的机制是其可作为能量的缓冲剂及组织内的能量载体，为机体提供大量的外源性三磷酸腺苷（ATP），维持体内ATP水平；其还有抗过氧化、稳定细胞膜、减少细胞损伤等作用，对受损心肌有较好的保护作用。其他如ATP、辅酶A、细胞色素C、肌苷、环磷腺苷等，也能参与和促进心肌细胞的代谢，激活组织细胞的生理功能，加速受损细胞功能的恢复。

3.6 免疫调节治疗

由表3可见，有49例患者使用了免疫调节剂，其中45例使用免疫抑制剂糖皮质激素。糖皮质激素可抑制干扰素的合成，促进病毒繁殖和炎症扩散，对急性病毒感染患者应慎用。但激素可改善心功能，有改善电活动、减轻心肌炎症反应、减轻细胞病变以及减少钙离子内流等心肌保护作用。其机制为抑制抗原抗体作用，减少过敏反应，有利于心肌炎症、水肿消退，消除过度强烈免疫反应和减轻毒素作用，虽有可能使病程迁延，却能使患者度过危险。但多数动物实验和临床研究未证明免疫抑制治疗对心肌炎有效，因此关于VMC是否使用免疫抑制剂一直存在争议。多数人认为，VMC急性期以病毒感染性损伤为主，使用免疫抑制剂可能加重病情，在慢性期病毒持续感染、细胞免疫及自身免疫反应强烈时，使用免疫抑制剂可能保护心肌[10]。因此，病程早期（即发病18 d内）及轻症患者不必使用；病情严重如心脑综合征、心源性休克、Ⅱ度以上房室传导阻滞、严重心功能衰竭等应立即使用，待病情缓解即减量停药；反复发作或病情迁延者，可能与自身免疫有关，可适当使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗，不主张常规使用免疫抑制剂治疗。本次调查的45例使用糖皮质激素的患者中，重症VMC 7例、VMC伴有Ⅱ度以上房室传导阻滞4例、心源性休克6例、急性心功能不全6例、发病18 d以上11例、发病18 d内轻症病例8例，VMC伴有Ⅰ度房室传导阻滞3例。除后面11例不符合使用要求外，其余34例均符合该原则。《临床诊疗指南》[5]也提示，不主张早期使用糖皮质激素，但对有房室传导阻滞、难治性心力衰竭、重症患者或考虑有自身免疫的情况下可慎用。使用糖皮质激素的患者，应关注消化道出血以及对血糖、骨密度的影响。

另有4例患者使用了丙种球蛋白。动物实验表明，大剂量免疫球蛋白可通过抗病毒和抗炎性作用来有效抑制感染B组柯萨奇病毒3型小鼠的心肌炎性反应，减轻其心肌病理改变，提高生存率。丙种球蛋白在美国（1990年始）是治疗VMC常规用药，能减弱免疫反应、清除病毒、提高生存率。合理应用免疫手段在VMC的早期进行有效治疗，能改善心肌病理改变，减少炎细胞浸润，降低心肌纤维化程度，降低病死率。

3.7 VMC的并发症治疗

VMC的并发症主要包括心力衰竭、心律失常及心源性休克。VMC的主要死因为严重心律失常和心力衰竭[11]。所以，对其并发症进行治疗也是治疗本病的关键。在本次调查结果中，其并发症治疗以抗心力衰竭为主，并以强心剂、利尿药和β受体阻滞药及ACEI为主要治疗方案。强心剂以环磷腺苷葡胺（41.0%）、多巴胺（25.6%）、多巴酚丁胺（12.8%）、去乙酰毛花苷（10.3%）和地高辛（10.3%）为主；利尿药主要是呋塞米（53.8%）；β受体阻滞药主要是美托洛尔（89.7%）；ACEI以卡托普利（85.7%）为主。改善衰竭心脏做功的药物有3类：（1）直接刺激心肌收缩而增加左室射血分数（LVEF）的正性肌力药，如洋地黄、β受体激动药、磷酸二酯酶抑制剂等。这类药物中的多巴酚丁胺和米力农等，虽然在短期内可产生即刻的血液动力学效应，但长期应用可增加患者的病死率。（2）通过降低心室前、后负荷而增加LVEF的药物如利尿药、血管扩张剂等。血管扩张剂虽可在短期内缓解症状，但长期治疗不一定有益。（3）通过影响心脏重塑而增加LVEF的药物如神经内分泌拮抗药，包括ACEI、β受体阻滞药、醛固酮受体拮抗药。虽然不一定有即刻效益，但长期治疗可降低病死率和心血管事件的危险性。一些针对心功能不全患者治疗的研究[4]表明，卡托普利、赖诺普利、依那普利可使心功能不全患者的病死率下降23%～49%，使心力衰竭的住院率下降35%。但ACEI早期应用可阻断心肌的自身修复过程、加重病情，故急性期不能作为干预心肌纤维化的合适时机，干预最佳时期为慢性期。在使用中应注意ACEI不适用于：（1）急性心功能不全；（2）收缩压小于80mmHg（1mmHg＝133.322Pa）；（3）血肌酐＞265.2μmol·L－1；（4）双侧肾动脉狭窄；（5）血钾＞5.5mmol·L－1。发生心肌炎时，心肌应激性增强，对洋地黄的敏感性增高，耐受性差，易有毒性反应而发生心律失常，故应选作用快、排泄快的制剂，用药时剂量宜偏小，并密切注意毒性反应。使用利尿药时要注意钾和镁的丢失，因为低钾、低镁均可促使洋地黄与心肌结合，会增加洋地黄的毒性作用。使用利尿药应了解患者是否有肾功能不全、电解质紊乱及使用影响利尿药的药物（如非甾体抗炎药等）。肾功能不全患者使用噻嗪类利尿药常无效，应使用袢利尿药如呋塞米。而β受体阻滞药在下列情形下应禁用或慎用：支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、显著心动过缓（每分钟＜45次）、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、合并显著水钠潴留而需要大剂量利尿、血液动力学不稳定而需要使用心脏正性肌力药物等。同时，治疗心力衰竭的β受体激动药如多巴胺、多巴酚丁胺等，由于较长时间应用可引起β受体数量下降，故目前认为连续用药时间宜为3～5 d。

3.8 中药治疗

对于VMC的治疗，目前还趋向于使用中药进行综合性治疗，标本兼治，以中药黄芪为主要用药。由表3可见，有32例患者使用黄芪。现代药理研究[12]表明，黄芪的有效成分皂苷类具有明确的抗病毒及正性肌力作用，多糖类则明显具有调节免疫功能。黄芪对干扰素系统有激活作用，在淋巴细胞中可诱生γ干扰素。此外，黄芪还有清除氧自由基、抗心律失常及缩短心室晚电位的时限等作用。丹参能明显提高VMC患儿红细胞C3b受体花环率（C3bRR）而降低血清循环免疫复合物（CIC），增加红细胞的免疫吸附能力，间接地减轻了心肌损害；还具有活血化瘀、改善机体微循环的作用，能扩张冠状动脉增加冠脉血流量，使心肌细胞得到较多的血液供应和营养物质的补充，有利于组织的修复和再生，抑制脂质过氧化，减少对心肌组织的损害。生脉具有提高心肌收缩力、改善心功能、改善心肌代谢、提高心肌对缺氧的耐受力、保护缺氧的心肌细胞、抗心律失常以及促进血液循环的作用。参附能增强心肌收缩力、调节心律、稳定血压、扩张冠状动脉、改善微循环。稳心颗粒对心律失常有较好的调整，可改善微循环并增强心肌的收缩力。在辨证施治的基础上，掌握中药药理学特点，选用符合中医证型的具有特定药理作用的中药，可明显提高临床疗效。

4 结论

VMC发病机制至今尚未完全清楚，有待通过大量基础和临床研究进一步探索。虽然目前各种抗病毒治疗的疗效均不够满意，但在病毒感染早期，抗病毒制剂能有效抑制病毒复制、减轻心肌损伤、提高生存率。免疫治疗由于缺乏足够的循证医学证据，尚存在较多争议，故不主张常规使用免疫抑制剂治疗。在心肌炎急性期采用自由基清除剂治疗，对受损心肌有较好的保护作用。中医作为经验医学，在辨证分型分期、疗效评估及用药剂量上存在较多分歧。尽管如此，中西医结合仍为VMC的治疗方向，中药及其复方制剂的药理机制研究和临床应用必将具有更为广阔的前景。对VMC的并发症进行治疗也是治疗的关键，用药应根据患者自身情况的改变适当作出调整，并且在治疗过程中注意中西医结合。

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