我院160例酪氨酸激酶抑制剂致不良反应分析

叶晓兰，陈晶晶，张春红，石大伟，胡卢丰，张秀华（温州医学院附属第一医院药剂科，浙江温州325000）

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶是受体酪氨酸激酶中的一种，在人类多种上皮细胞源性的肿瘤组织中均存在过度表达。研究表明，抑制EGFR酪氨酸激酶活性，可抑制肿瘤生长。但是随着用药的不断增多，发现该类药物引起的药品不良反应（ADR）不容忽视，如致命性的间质性肺炎，如果没有及时发现，很可能造成严重的后果。本文通过对常用的5种酪氨酸激酶抑制剂的用药情况和出现的ADR进行汇总分析，以期对临床的合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

汇总分析2009年8月1日－2011年8月1日我院使用酪氨酸激酶抑制剂的患者的用药情况、ADR发生情况和转归。

1.2 方法

对2009年8月1日－2011年8月1日期间有在我院用药记录的患者信息进行汇总，并对患者来院复查做好记录并作定期随访。首访时间为第1次取药后第2天，了解患者的一般情况；之后分别在服药后1、3、6个月对患者进行随访。同时交代患者出现任何不适症状应及时与调查人员进行联系，并对其进行详细登记。本研究以ADR为研究对象，采用描述性研究方法，分别对这些ADR涉及的患者个人情况、用药情况、ADR发生情况等进行统计、分析。

2 结果

2.1 一般结果

2009年8月1 日－2011年8月1日期间，共有160例患者在我院有使用酪氨酸激酶抑制剂的记录，其中男性90例，女性70例。在随访的160例患者中，最后因各种原因失访病例45例，占28.1%，包括死亡16例，因药物治疗无效和不能耐受ADR（严重手足综合症、严重口腔溃疡、严重腹泻、肺间质纤维化等）18例，因电话停机或者患者拒绝随访11例。患者用药情况见表1。

表1 患者用药情况Tab 1 Drug use of patients

2.2 ADR表现

由于同一患者服用药物后可能出现多个ADR，故160例服用酪氨酸激酶抑制剂的患者共出现ADR 319例。药物引起的ADR以皮肤系统损害最为常见，占43.88%。患者服用酪氨酸激酶抑制剂后引起的ADR临床表现见表2。

3 讨论

酪氨酸激酶抑制剂主要用于癌症治疗，在临床应用至今，文献报道出现的ADR主要表现在皮肤系统、消化系统和呼吸系统[1]这3个方面。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂相关皮肤ADR的发生机制尚未完全明确，通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因。EGFR在表皮中起着重要作用，可刺激表皮细胞生长、抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速创面愈合。目前已知EGFR在表皮的角质化细胞、皮脂以及外分泌腺和毛囊上皮细胞中均有表达，在增生及未分化的角质化细胞内表达最强，这种细胞主要位于皮肤的基底层、基底上层以及外毛根鞘。药物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生、分化、迁移以及黏附，这一理论有助于解释丘疹脓疱及干燥病的形成。在所随访的患者中，皮疹的发生率较高，占ADR例数的43.88%[2]。多数皮疹比较轻微，能自行好转，但也有不少患者出现严重的脓疱样皮疹个别出现严重的手足综合征，但在积极护理和外用炉甘石洗剂、服用抗过敏药物等对症治疗后均有好转。索拉菲尼相对于其他抗肿瘤药引起的ADR是手和脚的皮肤增厚，可以采取泡脚、软化角质层等方法来处理，切忌用剪刀来去除，并且要注意卫生。如果出现严重的手足皮肤反应，可采用软鞋垫、戴软性保护手套等，并外用一些护肤软膏等对症处理。

表2 患者服用酪氨酸激酶抑制剂后引起的ADR临床表现Tab 2 Clinical manifestation of patients after taking Tyrosine kinase inhibitor

在消化系统ADR中，以恶心、食欲减退常见，便秘、腹泻、大便性状改变也有出现。在服用厄洛替尼和吉非替尼的患者中有出现水样便、脱水现象，需要注意补液，以免脱水，必要时停药治疗。

呼吸系统引起的ADR不容忽视，最严重的ADR为间质性肺炎。急性间质性肺炎（AIP）是一种病因未明、起病急骤、病情危重，以肺部弥散性浸润并迅速发展为呼吸衰竭为特征的肺部疾病。AIP在较短时间内出现呼吸功能衰竭，平均存活时间很短，大部分在1～2个月死亡。目前AIP的治疗关键是呼吸支持，维持正常的氧合功能。AIP无特殊的药物治疗，多应用大剂量的糖皮质激素进行治疗，但剂量和疗程并不明确，甲泼尼龙的剂量范围为2～5 mg·kg－1·d－1，分次静脉注射；也有静脉应用环磷酰胺和长春新碱控制病情进展的报道[3，4]。所以在服药期间，如果出现持续的胸闷、呼吸困难时，要及时就医，早期诊断，早期治疗。

其他不常见的ADR需要注意伊马替尼引起的浮肿。临床研究表明大多数服药患者出现水肿，表现为眶周和下肢水肿[5]，本研究中有8例出现类似ADR。同时文献也有报告水肿表现为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的，此时通常暂时停药，用利尿药或给予相应支持治疗。临床用药中应对患者出现的水肿加以鉴别，以免耽误患者的病情。

总之，酪氨酸激酶抑制剂在治疗癌症患者的同时，也引起了一系列的不适。医务工作者要严密观测并认真分析患者在用药过程中出现的ADR，并认真登记上报，做到资源共享，使药物能更好地发挥疗效，提高患者的生存质量，延长患者生命，为临床合理、有效用药提供参考。

[1]Perez-Soler R，Chachoua AL.Determinants of tumor resp-onse and urvival with erlotinib in patients with non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2004，22（16）：32381.

[2]王 洁.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的皮疹[J].中国肺癌杂志，2009，12（6）：623.

[3]刘金荣，彭 芸，周春菊，等.特发性间质性肺炎7例分析[J].中华儿科杂志，2010，48（4）：297.

[4]黄忠才.特发性间质性肺炎的临床特点和治疗研究[J].中国医院用药评价与分析，2009，9（10）：775.

[5]Graeven U，Kremer B，Sudhoff T，et al.PhaseⅠstudy of the humanised anti-EGFR monoclonal antibody matuzumab（EMD72000）combined with gemcitabine in advanced pancreatic cancer[J].Br J Cancer，2006，94（14）：1293.