临床药师参与救治1例鲍曼不动杆菌所致颅内感染的用药分析

李 明，隋建美，杨继红，郑志昌（贵阳医学院附属医院药剂科，贵阳 550004）

由细菌和真菌引起的中枢神经系统感染，在神经外科主要是由创伤或手术后（尤其是脑室分流术后）导致的颅内感染，这类感染的重要特点是：（1）存在血脑屏障，由于很多抗菌药物不能通过血脑屏障或通过得不多，在脑脊液和脑组织中达不到有效治疗浓度；（2）患者多在住院期间获得感染，常见细菌为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、多重耐药的鲍曼不动杆菌、全耐药的铜绿假单胞菌，因此治疗困难、预后差。为抢救患者、合理使用抗菌药物，我院临床药师参与了鲍曼不动杆菌导致颅内感染患者的药物治疗全过程，现将救治过程和经验总结如下。

1 病历摘要

患者，男性，24岁，科室：神经外科。患者因“突发意识障碍伴抽搐7 h”入院。查体：体温：36.50℃，心率：120次/min，呼吸：22次/min，血压：162/115 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），双肺呼吸音清未闻及干湿音，心、腹无特殊。专科情况：神志呈深度昏迷，格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分5分，睁眼1分、语言1分、运动3分，双侧瞳孔圆形等大，D＝4.0mm，对光反射消失。四肢肌力检查不合作，肌张力增高，生理反射存，病理反射未引出。入院诊断：（1）自发性蛛网膜下腔及脑室出血：疑似动脉瘤破裂；（2）继发性癫痫；（3）原发性高血压3级（极高危组）。患者于2010年3月17日急诊先行“全脑血管照影术”术后在全麻下行“右侧脑室外引流术”。

患者入院后给予预防血管痉挛、预防癫痫、止血、抗感染、抑酸、醒脑、营养神经、保肝等治疗后体温正常，神清，无呕吐及肢体抽搐，复查血常规及脑脊液生化和常规，结果均好转，家属要求出院。相关实验室检查见表1。

表1 脑脊液样本中病原体的相关检查Tab 1 Relevant inspection of pathogen in cerebrospinal fluid samples

2 抗感染治疗过程与药学服务

患者入院第7天有发热，体温：37.5～38.4℃，无咳嗽、咳痰。使用头孢曲松钠抗感染。患者入院第10天时有高热，考虑术后长期置管引起颅内感染，头孢曲松钠已使用3 d，效果欠佳改用头孢他啶抗感染。患者入院第24天仍有发热，脑脊液生化示：血糖（Glu）0.77 mmol·L－1，总蛋白100.98 mg·dL－1，脑脊液常规示：细胞总数850 g·L－1，有核细胞数40 M·L－1，血常规示白细胞（WBC）14.48×109·L－1，中性粒细胞百分比（N%）84.80%，红细胞（RBC）3.91×1012·L－1，血红蛋白（HGB）119.0 g·L－1。神经内科会诊后改用头孢曲松钠抗感染，做脑脊液培养加药敏。患者入院第30天时，体温38.0～39.0℃，脑脊液生化示：氯化物115.50mmol·L－1，葡萄糖0.55mmol·L－1，蛋白182.55 mg·dL－1，脑脊液常规示细胞总数3100 g·L－1，有核细胞2800 M·L－1，脑脊液培养加药敏：鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感。

用药分析：药敏结果显示鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，但亚胺培南难以透过血脑屏障且对中枢神经系统不良反应大，有可能导致癫痫。

临床药师建议：使用美罗培南2 g，静脉滴注，q8 h。选用与亚胺培南结构相似、作用相同且能透过血脑屏障的美罗培南，并且给予足量（2.0 g，静脉滴注，每日3次）。另外，美罗培南与丙戊酸钠等抗癫痫药合用可使抗癫痫药的血药浓度降低，从而导致癫痫再发作，故临床药师建议加大丙戊酸钠用量，从2 mL·h－1泵入增加到3 mL·h－1泵入，并监测丙戊酸钠血药浓度。

效果评价：临床医师采纳建议，从4月15日开始治疗，5 d后患者体温下降至36.60℃，治疗1周后即4月22日患者血象正常，4月23日脑脊液常规和生化结果示：蛋白减少、细胞总数减少、葡萄糖上升，患者情况好转。

病情变化：4月23日因患者经济因素，美罗培南改为1.0 g，静脉滴注，q8 h，4月24日起患者体温在38.0℃以上，4月25日脑脊液培养仍为鲍曼不动杆菌，未找到真菌。鉴于患者病情反复，故从4月27日起将美罗培南仍改为2g，静脉滴注，q8 h。5月7日，患者血象高，脑脊液常规示：蛋白高、WBC数高，脑脊液生化示：葡萄糖低、总蛋白高。

用药分析：开始使用美罗培南，患者的体温、血象、脑脊液常规等趋向正常，说明药物选择、疗程和剂量都是合理的；但随后因患者经济原因，减少美罗培南用量，进入到脑脊液的药物不能达到有效浓度，可能产生细菌耐药而造成患者病情反复。经查阅相关文献及集体讨论，决定从5月10日开始给予头孢哌酮/舒巴坦每日最大剂量。因为头孢哌酮需要大剂量才可透过血脑屏障，同时舒巴坦本身对鲍曼不动杆菌有抗菌作用，大剂量的舒巴坦可透过血脑屏障发挥协同抗菌作用。另口服利福平3 d可减少耐药性，同时协同头孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用。

经临床药师团队和医师集体讨论，临床药师建议：决定更改治疗方案为：头孢哌酮/舒巴坦钠4.5 g，静脉滴注，q12 h，同时利福平口服，每日顿服600 mg，连服3 d。

效果评价：治疗2周后，患者体温降为36.60～37.80℃，5月24日脑脊液培养无菌生长，脑脊液生化正常，脑脊液常规好转，患者神志恍惚，可言语。

3 讨论

该患者是一个24岁的男性患者，因自发性蛛网膜下腔及脑室出血入院，术后第7天出现发热，考虑术后长期置管导致颅内感染，脑脊液培养是多重耐药鲍曼不动杆菌，药敏试验示对亚胺培南敏感，头孢哌酮/舒巴坦钠未做。患者自颅内感染以来，神志由清醒转为昏迷，体温、血象高，脑脊液引流呈淡黄色、混浊，生命危急。临床药师曾提出使用多粘菌素和替加环素、舒巴坦为患者治疗，但我院无药，经我科主任积极联系购买仍无果，大家又积极查阅资料，讨论制订新的药物治疗方案。临床药师在治疗过程中的合理建议得到了医师的采纳和重视，经过合理的药物治疗，患者渡过了危险期，并顺利出院。

鲍曼不动杆菌属非发酵革兰阴性杆菌中不动杆菌属，为一群不发酵糖类、氧化酶阴性、不能运动的革兰阴性杆菌。本菌存在于正常人体的皮肤、呼吸道和泌尿道，是引起医院感染的常见病原菌，居医院感染分离菌的前5位。该菌的耐药性极强，对全部氨基青霉素、第1、2代头孢菌素和第1代喹诺酮类抗菌药物天然耐药，近年甚至出现“全耐药”的鲍曼不动杆菌，对所有检测的常规抗菌药物均耐药，死亡率高达60%，应引起高度警惕。鲍曼不动杆菌的耐药机制通常有以下3种类型：（1）产生抗菌药物的灭活酶；（2）外膜蛋白缺失和外膜通透性下降；（3）靶位或细胞功能突变；（4）主动外排泵系统。对于不动杆菌属感染者需要依据药敏结果使用抗菌药物，我院鲍曼不动杆菌对亚胺培南的敏感率比较高，加之未做头孢哌酮/舒巴坦钠的药敏试验，对于鲍曼不动杆菌导致的肺部感染可首选亚胺培南。而鲍曼不动杆菌导致的颅内感染由于亚胺培南难以透过血脑脊液屏障，在脑脊液中的浓度很低，若每日用量超过2 g，以及有抽搐病史的患者用药后，可出现中枢神经系统不良反应（如头昏、抽搐、肌阵挛及精神症状等），故不宜用于细菌性脑膜炎及中枢神经系统感染[1]。而美罗培南易渗入脑脊液达有效浓度，中枢神经系统不良反应发生率低于0.1%，可用于脑膜炎的治疗，所以在治疗上选用了同是碳青霉烯类的美罗培南。但在患者治疗9 d病情好转后，减少美罗培南剂量使得患者病情进一步恶化，可能是美罗培南使用的剂量变化引起细菌耐药情况的变化有关，如降低美罗培南的给药剂量使得血药浓度刚好位于耐药突变选择窗（MSW）即最低抑菌浓度（MIC）和防耐药变异浓度（MPC）之间的浓度范围，当药物浓度高于MIC并低于MPC时，才导致耐药突变体的选择性扩增并产生耐药[2]。因为该患者的药敏试验没有头孢哌酮/舒巴坦钠，所以最后才考虑使用该药。舒巴坦可直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP2，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用；同时，它可抑制细菌产生的多种β-内酰胺酶、多数超广谱β-内酰胺酶及多种水解酶。体外试验证实，舒巴坦可有效抑制外排机制，使细菌对头孢哌酮由耐药转为敏感。由于舒巴坦的内源性抗菌活性与浓度直接相关，因此建议使用大剂量舒巴坦[3]。我们选择头孢哌酮/舒巴坦钠4.5 g，静脉滴注，每日2次，舒巴坦1日的剂量是3 g，头孢哌酮是6 g，治疗取得了良好效果。体外试验提示：对于抗鲍曼不动杆菌，头孢哌酮/舒巴坦钠与利福平联用有协同作用，至于具体机制目前不是很清楚，有待进一步研究[4]。

通过该案例，笔者体会到对于鲍曼不动杆菌导致的颅内感染，在药物的选择上除根据药敏结果外还需考虑药物的药动学、药物相互作用、不良反应及经济性，不要随意更改剂量。从目前来看，鉴于舒巴坦特殊作用机制及其临床疗效，推荐首选含舒巴坦的复方制剂用于抗鲍曼不动杆菌。另外，医务人员应养成良好的手卫生习惯，对耐药菌感染的患者要采取适当的隔离措施，对器械和环境要做到清洁和消毒，合理使用抗菌药物，做好耐药监测，是预防多重耐药鲍曼不动杆菌和泛耐药鲍曼不动杆菌感染的最好方法。

[1]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆：重庆出版社，2009：90.

[2]李朝霞，刘又宁.细菌耐药突变选择窗理论与抗菌药物合理应用[J].中国药学杂志，2006，41（16）：1201.

[3]周云芳.鲍曼不动杆菌耐药性及防治策略[J].临床儿科杂志，2010，28（6）：508.

[4]余道军，董晓勤，金克勤.多药联合应用抗多重耐药鲍曼不动杆菌的实验研究[J].医药导报，2008，27（3）：280.