老年类风湿关节炎患者骨代谢生化指标、骨密度改变与小剂量肾上腺皮质激素的干预作用

莫汉有 张丽华 王丽芳 蒋 彬 许 佳 (桂林医学院附属医院风湿免疫科，广西 桂林 5400)

老年类风湿关节炎(RA)的治疗及诊断已日益受到重视，患者的致残率及内脏损害已大大减少。但患者合并骨质疏松常常未被重视，随着研究的深入，发现老年RA患者骨质疏松的发病率较健康对照人群及年轻RA患者均明显增高。目前的研究认为老年类风湿关节炎患者发生骨质疏松除与年龄相关外还与应用肾上腺皮质激素及免疫因素相关。本研究通过观察老年RA患者在治疗前及治疗52 w后不同时间点血清骨代谢指标及骨密度的变化，为老年RA患者治疗及预防骨质疏松提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象及分组 21例老年组患者全部来自于2007年3月至2010年1月我院风湿免疫科住院及门诊，其中女性16例，男性5例，平均年龄(65.3±9.6)岁，对照组27例患者为同期随机抽取与我院风湿免疫科住院及门诊，其中女性21例，男性6例，平均年龄(37.2±8.3)岁。两组病人均在诊断后予应用泼尼松10～15 mg/d共52 w，每个病人同时选用1～2个慢作用药，两组患者均未应用生物制剂。两组患者在病程、性别、应用泼尼松及慢作用药等方面均匹配。本研究经我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 入选及排外标准 ①符合美国ACR1987年RA的诊断标准，均为首诊病人，所有病人均未应用过肾上腺激素、慢作用药、生物制剂;②除外肾病综合征、长期透析、肾小管酸中毒、Fan coni综合征所致的肾病;③除外合并癌症患者、精神病或精神病史者;④所有病例均为初诊患者;⑤除外病毒性肝炎患者或既往有药物诱导的肝损伤患者、存在活动性或潜在感染的患者，或既往有活动性结核病史者。⑥曾口服小剂量活性维生素D及钙剂、双磷酸盐类治疗者，均于试验前4 w前停药。

1.3 方法 分别于0、12、26、52 w取静脉血3 ml，3000 r/min离心10 min，取血清置EP管，－70℃保存。用COBAS全自动生化分析仪(德国罗氏)比色法测定血清钙、磷、碱性磷酸酶。用放射免疫法测定骨钙素(OC)、降钙素(CT)。用酶学放大化学发光法测定血清全段甲状旁腺素(iPTH)。用双抗夹心ELISA法测定血清骨保护素(OPG)。采用CT定量的方法测定法分别于 0、12、26、52 w 测定腰椎(L2 ～ L4)、股骨颈(NECK)、股骨沃德三角区(WARDS)等部位的骨密度(BMD)Z值。

1.4 统计学方法 采用SPSS11.5软件，计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析。

2 结果

2.1 血清骨代谢指标变化 两组血清OPG水平在治疗前均出现降低，但老年组降低较对照组有统计学意义(P＜0.05)。12 w时两组水平较治疗前升高，但随着治疗时间的持续两组均进一步降低，而老年组较对照组有统计学差异(P＜0.05)。两组血清iPTH在治疗前均有显著升高，但老年组降低较对照组有统计学意义(P＜0.05)。12 w时水平较治疗前降低，但随着治疗时间的持续而进一步升高，而老年组较对照组有统计学差异(P＜0.05);两组患者血清钙、磷、血清CT及碱性磷酸酶水平差异无统计学意义。见表1。

2.2 BMD变化 见表2。16例老年组患者及19例对照组患者均完成4个时间点BMD检查。方差分析显示，两组患者腰椎、股骨颈、股骨沃德三角BMD在治疗前即出现下降，而老年组较对照组有统计学差异(P＜0.05)。12w时与治疗前比较无显著差异(P＞0.05)，而26 w起与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，且与对照组比较亦有显著差异(P＜0.05)。

表1 两组患者OPG、iPTH及血清学指标比较(±s)

表1 两组患者OPG、iPTH及血清学指标比较(±s)

与老年组比较:1)P＜0.05，2)P＜0.05;与基线比较:3)P＜0.05

组别 OPG(pg/ml) iPTH(pg/ml) Ca(mmol/L) P(mmol/L) ALP(U/L) CT(ng/L)337±8.99733(n=21)12 w 4.8792±1.55832 15.2568±5.24698 2.3773±0.13776 0.9091±0.08001 83.8867±8.93246 70.4216±9.1134226 w 3.0753±0.975643)24.5758 ±8.694333)2.1442±0.14452 0.9223±0.07851 85.1276±9.01135 72.3269±9.2554352 w 2.1542±0.874973)27.5734±9.473293) 2.3341±0.13997 0.9122±0.08232 83.6977±9.12578 74.3255±9.33429对照组 0 w 5.4327±1.864291)16.3357 ±5.135661)2.3004±0.14021 0.9231±0.08143 84.9467±9.22566 73.2511±9.13563(n=27)12 w 6.3178±1.978551)13.5329 ±4.257872)2.2992±0.15217 0.9113±0.07821 83.3421±9.24518 71.2399±9.0246826 w 3.9744±1.386521)29.1567± 9.336222)2.9784±0.15214 0.9005±0.08089 84.9756±9.17694 71.7836±8.9822452 w 2.9653±0.975421)32.5735 ±11.113572)2.3122±0.14023 0.9124±0.07907 85.9915±9.2老年组 0 w 4.1156±1.24511 17.4326±6.11236 2.3552±0.14122 0.9213±0.07933 84.5438±9.14432 71.83277 72.3526±8.90432

表2 两组患者不同部位BMD的Z值比较(±s)

表2 两组患者不同部位BMD的Z值比较(±s)

与老年组比较:1)P＜0.05;与基线比较:2)P＜0.05

腰椎 股骨颈 股骨颈沃德三角老年组组别 n 0 w 21 －1.91±0.33 －1.76±0.29 －1.96±0.3612 w －1.23±0.21 －1.13±0.19 －1.73±0.2926 w －2.56±0.422) －2.44±0.342) －2.88±0.472)52 w －3.89±0.472) －3.64±0.422) －4.54±0.652)对照组 0 w 27 －1.31±0.22 －1.23±0.22 －1.37±0.2312 w －1.02±0.18 －1.16±0.23 －1.13±0.1426 w －1.74±0.321) －1.74±0.311) －2.36±0.341)52 w －1.97±0.381) －1.88±0.331) －3.93±0.461)

3 讨论

针对老年RA的研究现已日益受到风湿免疫科的广大专家所重视，其与年轻起病的RA患者的临床表现不同已为大家所熟识。但老年RA引发的骨质疏松仍常常被忽视。老年RA患者BMD降低和骨质疏松的发生均比正常人及年轻起病的RA患者更常见〔1〕，且常常在RA的早期即较年轻起病的RA患者骨质疏松更明显。研究发现老年RA患者骨质疏松与长期应用肾上腺皮质激素相关，但在应用激素治疗前患者骨量减低也普遍存在，除与年龄相关外其是否与疾病本身的内在机制有关仍不清楚。

本研究发老年RA患者在治疗前OPG出现即出现明显降低。OPG在骨组织中由成骨细胞及 BMSCs分泌产生，为RANKL的饵受体，可竞争性结合 RANKL，封闭 RANKL与RANK结合，阻断破骨细胞的生成和活化，从而发挥其拮抗破骨细胞骨吸收的生理作用〔2〕。两组RA患者OPG均出现降低，考虑其与关节炎本身的活动性、关节活动受限、促炎症因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)通过激活破骨细胞造成骨质丢失相关〔3〕。TNF-α通过刺激破骨细胞表达RANKL，促进巨噬细胞向破骨细胞的转化，TNF-α还可以直接促进破骨细胞的前体细胞的分化而导致骨质疏松的发生〔4〕。而老年RA患者骨质疏松程度较年轻患者更明显，考虑除以上因素外，与病人的年龄相关，提示我们对老年RA患者应该在治疗原发病的同时，应该更注意骨质疏松的防治。

本研究两组患者在应用肾上腺皮质激素治疗3个月时，OPG结果没有进一步下降，考虑与其在治疗的早期抑制关节的炎症，减少促炎症因子的释放相关。但26 w后病人即出现OPG明显下降，这与肾上腺皮质激素可通过下调OPG/RANKL比值来上调破骨细胞的活性，促进骨吸收，导致肾上腺皮质激素相关性骨质疏松(GIOP)相关〔2〕，而老年RA患者下降更明显，考虑老年患者骨质疏松对激素更为明显，临床医生在应用肾上腺皮质激素治疗老年RA患者的时候应对GIOP更为重视。

本研究亦发现血清PTH浓度与ORG呈负相关，其原因可能与肠道钙吸收减少而尿钙排泄增加导致负钙平衡，出现继发性甲状旁腺机能亢进，从而增加破骨细胞活性相关。而各组患者血清钙、磷、血清CT及碱性磷酸酶水平差异无统计学意义，与文献报道一致〔5〕。

双能X线吸收法与CT定量的方法测定BMD已有文献报道其两者在敏感度和精确度是一致的〔6〕。本研究使用CT定量的方法测定BMD的结果显示，应用CT定量的方法测定三个部位(腰椎、股骨颈、股骨沃德三角)BMD通过方差分析发现不同部位的骨密度时的敏感度和精确度是相同的。两组出现骨密度明显降低与血清学指标有很好的相关性，有助于早期发现CKD骨代谢异常。这亦提示应该对老年RA患者的骨质疏松予充分的重视。

本研究提示老年RA患者无论在治疗前及治疗后均合并骨质疏松，且在各治疗时间点骨质疏松均较对照组明显，这提示老年RA患者应该注意骨质疏松的防治，避免病理性骨折的发生，这样才能提高老年RA患者的生活质量。由于本研究样本量相对较小，故得出的结果可能会产生一定的统计学偏倚，故很有必要组织一个多中心的临床研究以得出一个更准确的国内的结果，以指导相关病人的预防用药。

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