高血压前期患者血管功能损害的预警指标

夏碧桦 冉群钗 (贵阳医学院第二附属医院心血管内科，贵州 凯里 556000)

研究证实〔1，2〕，在高血压前期，炎症因子、血管内皮、心肾功能就已经开始出现异常，如能在高血压前期及时干预将能有效阻遏血压从正常高值向高血压发展，保护心脑肾及血管等靶器官，显著降低心脑血管疾病的病死率，而一旦进入高血压状态，即使采取药物降压等措施，也疗效有限。因此，有效的高血压前期干预是高血压防控关键，但至今我国高血压防治指南仍未提出高血压前期干预策略。血管损害是高血压心、脑、肾等重要脏器损害的基础，而血管损害在早期主要是血管内皮功能的损害，目前研究已证实与炎症及氧化应激有直接联系。为加深对高血压前期的认识及对高血压前期人群及早干预，本研究着重分析可用于高血压前期人群血管损害的预警指标，以期为其早期干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院就诊或住院的患者及部分招募的高血压前期患者100例，其诊断标准采用美国JNC7标准:收缩压(SBP):120～139 mmHg和(或)舒张压(DBP):80～89 mmHg，并排除冠心病、心肌梗死、心力衰竭、脑血管疾病、糖尿病、痛风、肝肾功能不全、肿瘤患者和血液系统疾病及其他内分泌疾病。此外，收集同期我院体检正常健康志愿者100例作为对照。高血压前期组男41例，女59例;年龄28～68〔平均(41±11)〕岁;正常对照组，男40例，女60例;年龄 27～71〔平均(44±13)〕岁。

1.2 相关指标测定方法 ①均在早晨空腹抽取肘正中静脉血，用双抗体夹心固相酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血浆高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，按说明书方法操作。②用放射免疫测定法测定血浆内皮素(ET)-l表达水平(ET放射免疫试剂盒购自解放军总医院)，按说明书操作。③用酶法测定血浆一氧化氮(NO)含量(购自晶美生物工程技术有限公司)，按说明书操作。④血尿酸(UA)测定采用尿酸酶比色法，男性 ＞420 μmol/L、女性 ＞350 μmol/L为高 UA 血症。⑤试验者采集晨尿约5 ml，使用全自动生化分析仪测定尿肌酐水平，采用免疫比浊法测定尿微量白蛋白(MAU)水平。MAU定义为:尿白蛋白与肌酐比值(albumin-creatinine ratio，ACR)≥22 mg/g(男)或≥31 mg/g(女)〔3〕。⑥采用日本阿洛卡全数字化彩超SSD-a10诊断仪，探头频率10.0～20 MHz。病人常规去枕仰卧位，双肩垫枕，头颈尽量仰伸使颈部充分暴露，头偏向被检血管对侧或保持正中位。将探头置于颈部紧靠锁骨或胸骨上缘，分别检查颈总动脉，颈内动脉和颈外动脉，观察其内径以及内膜厚度。

1.3 统计学方法 采用SPSS12.0统计软件进行计数资料的χ2检验和计量资料的t检验。

2 结果

2.1 高血压前期患者ACR的变化 与正常对照组比较，高血压前期组患者ACR显著升高〔(16.43±9.01)vs(8.72±5.36)mg/g，P＜0.01〕;高血压前期患者尿MAU阳性率显著高于正常血压组(15.00%vs 6.00%，P＜0.05)。

2.2 高血压前期患者NO、ET-1、CRP的变化 与正常对照组比较，高血压前期患者血中CRP水平显著升高;NO水平显著下降，ET-1水平显著升高(均P＜0.01)。见表1。

表1 高血压前期患者与对照组各检测指标比较(n=100，±s)

表1 高血压前期患者与对照组各检测指标比较(n=100，±s)

与正常对照组比较:1)P＜0.01，2)P＜0.05

组别NO(μmol/L)ET-1(ng/L)CRP(ng/L)UA(μmol/L)高尿酸血症发生率颈总动脉IMT(mm)颈动脉分叉IMT(mm)颈内动脉IMT(mm)高血压前期组 65.43±16.011) 1.78±0.751) 16.73±7.871)376.47±56.231) 47%1) 0.77±0.102) 0.94±0.112) 0.64±0.082)正常对照组 78.72±19.36 1.16±0.46 7.85±4.21 294.89±48.39 23% 0.74±0.09 0.91±0.10 0.61±0.10

2.3 高血压前期患者UA的变化 高血压前期患者UA水平和高UA血症发生率显著高于正常对照组(P＜0.01)。见表1。

2.4 高血压前期患者颈动脉超声分 高血压前期组颈总动脉、颈内动脉及颈动脉分叉处IMT均高于正常对照组(P＜0.05)。见表1。

3 讨论

高血压是脑卒中、冠心病和心肾衰竭等的主要原因。最新流行病学数据表明，我国高血压患者超过2亿，且发病率呈逐年上升趋势〔4〕。高血压发病机制涉及遗传、神经体液、肾脏及血流动力学等多种因素，目前针对上述环节研发了一系列降压药物，虽然取得了明显的疗效，但高血压发病率升高趋势及其严重并发症仍未得到有效控制〔2〕。血压从正常到升高有一个关键的过渡期，称之为高血压前期〔5〕。流行病学调查表明我国成年人处于高血压前期的比例占44% ～60%(＞2.4亿人)，其中约45%在10年后将发展为高血压。当前对于高血压前期的研究仍处于起步阶段，人们对其危害及认识并不充分〔6，7〕。早在1963年Kezdi就提出了高血压前期的概念并对高血压前期靶器官损害的机制进行了初步的研究。

高血压的发生、发展是一个慢性隐匿过程，血压从理想水平(＜120/80 mmHg)到确诊为高血压的发展过程有一个关键的过渡期，成为高血压前期，此阶段血压水平为120～139/80～89 mmHg〔8〕。既往研究主要集中于降压治疗和防止靶器官损害，对高血压前期的研究及早期干预相对不足。目前研究已证实，高血压前期即可有靶器官损害，因此，如能在高血压前期及时干预将能有效阻遏血压从正常高值向高血压发展，保护心脑肾及血管等靶器官，显著降低心脑血管疾病的病死率。

MAU可作为全身动脉内皮功能障碍的一个重要标志。CRP水平与高血压及其造成的血管功能损害密切相关;血液中ET-1和NO水平是体外反映血管内皮功能的重要指标。Levy等在Framingham研究中发现高血压发生率与UA水平呈正相关，作为一项简单易测的指标，UA与高血压前期的关系目前研究相对较少。颈动脉IMT作为心脑血管事件的预测指标有重要意义。该指标不但可以反映血管受损程度，还与血压变化有密切联系。本研究发现高血压前期人群已明显表现出血管功能异常，颈动脉IMT增厚，内皮依赖性舒张因子NO水平下降，收缩因子ET-1水平上升;ACR升高及尿微量白蛋白阳性率增高;炎症因子CRP及反映代谢的指标UA升高。与正常血压人群比较，高血压前期人群已存在显著的血管功能异常。血管功能尤其是血管内皮功能损害是高血压、糖尿病、冠心病等重要心脑血管疾病发生、发展的重要病理基础。可以说，血管受损是心脑血管疾病发生、发展的重要起始环节，及早发现血管功能受损，及时修复血管功能，对于防治心脑血管疾病具有重要意义。目前研究已证实，血管功能受损与体内炎症及氧化应激水平密切相关，但至今仍没有特异性好，敏感性高的相关指标，目前只能综合各种指标及通过危险分层来判断患者的心脑血管危险程度。目前反映血管功能及血管早期损伤的指标主要有CRP、NO、ET-1等。炎症和氧化应激是血管损伤的重要因素已得到公认，在血管损伤性疾病发生、发展过程中有重要作用〔9〕。而由于血管内皮受损使血管内皮细胞释放舒张因子减少，收缩因子增加，进一步加重血管损害。UA是嘌呤代谢的最终产物，升高的血UA可激活肾素血管紧张素系统，抑制NO合酶。引发动脉平滑肌细胞增殖导致高血压〔10〕。高血压前期患者MAU随着UA水平增加而升高，提示了UA是高血压前期患者发生高血压的一个危险因素〔11〕。动物研究结果也提示高UA血症可能是高血压早期的一个重要致病因子，通过服用降UA药物可以阻止高血压进展〔12〕。MAU作为全身动脉内皮功能障碍的一个局部表现，目前在预测高血压发生作用上引起关注。MAU是指尿的白蛋白排泄率超过正常范围，但低于临床常规方法可检测到的尿白蛋白水平。MAU最初受到关注始于作为糖尿病肾病的早期标志物。随后人们逐渐认识到，它也是糖尿病或高血压患者心血管疾病危险明显增加的一个标志物，即使是非糖尿病、非高血压患者或普通人群，MAU与心血管疾病危险亦明显相关。各种心血管危险因素如年龄、糖尿病、高血压、吸烟、左心室肥厚、血脂异常、中心性肥胖、胰岛素抵抗、炎症、交感神经功能障碍、高UA血症等均可导致内皮细胞功能受损，引发全身血管亚临床动脉粥样硬化及肾脏病变，产生MAU。MAU是全身血管内皮细胞受损的重要标志，是肾脏受损的最早期、最敏感指标，同样是冠心病的独立预测因素和危险因素。目前MAU已被认为是微血管损伤的重要标志，监测MAU已作为诊断血管病变的一种方法〔13〕。

综上，尽管血压在正常高值，但与正常血压人群比较，高血压前期人群血管功能受损，这可能是高血压前期人群心、肾等重要靶器官损害的基础。而CRP、NO、ET-1、UA、ACR及颈动脉IMT等可综合反映血管功能受损程度，是高血压前期较好的预警指标，临床中应积极干预高血压前期人群，尤其是血管功能已明显受损患者。

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12 Sanchez-Lozada LG，Tapia E，Santamaria J，et al.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats〔J〕.Kidney International，2005;67:237-47.

13 崔海燕，书 霞，路 岩，等.微量白蛋白尿与心血管病危险因素的关系〔J〕.中华高血压杂志，2011;19(6):521-3.