Survivin表达与非小细胞肺癌预后关系的Meta分析

王洪河 李 林 田 辉 (山东大学齐鲁医院，山东 济南 250012)

肺癌分子生物学预后因素是近年来肺癌研究领域的热点。Survivin是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的新成员，具有抑制细胞凋亡和调节细胞有丝分裂的双重功能，是联系细胞周期和细胞凋亡界面的重要因子。Survivin基因蛋白在成人正常组织不表达或低表达而在大多数肿瘤和胚胎组织明显表达〔1〕，这一特点为肿瘤的诊断和治疗提供了新的靶点。研究证实Survivin在肺癌中以高水平表达〔2〕。目前，有多项临床研究分析了Survivin的表达与非小细胞肺癌(NSCLC)预后的关系，由于存在实验方法、样本含量、人群和研究统计学方法的差异，单项研究结果难以推广，而且结论存在争议。为了更科学地评估Survivin与NSCLC预后的关系，减少各个研究间的偏倚和差异，本文运用Meta分析方法对以往研究结果进行综合定量分析，评价 Survivin表达与NSCLC预后的关系。

1 材料与方法

1.1 文献检索 以PubMed及CNKI中文数据库作为文献检索的主要来源。发表年限截止于2010年11月10日。以“Survivin”、“NSCLC”或“Non-small cell lung cancer”和“prognosis”为检索词在PubMed中检索，检索语种为英语。以关键词“非小细胞肺癌”、“Survivin”、“预后”在CNKI中文数据库中检索公开发表的文献，检索语种为中文。对于同一作者的多次报道文献，采用最新或最完整的报道，避免队列重叠。

1.2 选择标准

1.2.1 文献纳入标准 (1)研究Survivin与NSCLC预后的关系;(2)有完整的随访5年以上的预后指标如生存率、生存曲线、风险比(HR)等;(3)原发肿瘤的研究;(4)本研究纳入的文献均为全文，且仅限于已公开发表的文献，所有的数据均从原文获得。

1.2.2 文献剔除标准 (1)小细胞肺癌的研究;(2)动物研究或肺癌细胞系的研究、摘要或综述;(3)非原发性肺癌的研究如转移癌或复发癌;(4)未提供生存资料如生存率或生存曲线或相对危险比的文献;(5)随访时间少于5年的文献。

1.3 统计学分析 应用RevMan5软件(IMS)，以RR为效应统计量探讨Survivin表达和NSCLC预后的关系。评价预后的指标主要有生存率、生存曲线及 HR。收集每篇文献的5年生存率，对于提供 Kaplan－Meier生存曲线的研究，应用 Engauge Digtizer version 4.1软件读取5年生存率。计算事件样本量，通过RevMan5软件处理获得RR值。RR值＞1或＜1代表Survivin阳性表达与NSCLC预后呈负或正相关。首先进行齐性检验，有统计学意义的指标采用随机效应模型进行加权合并;反之应用固定效应模型。发表性偏倚采用漏斗图分析法评价。

2 结果

2.1 文献检索及数据分析 根据文献纳入和排除标准，由评估者(李林、田辉)阅读全部文献全文，共有10篇入选，中文5篇，英文5篇，总样本量980例。10篇入选文献均研究了多种NSCLC预后相关的因素，如淋巴结转移、肿瘤分期、性别、病理类型等临床治疗及 PCNA，VEGF－C，Elf－1，p53AIP1 等其他生物因子。研究实验的标本均为NSCLC手术切除的石蜡标本，实验方法有免疫组化(IHC)和RT－PCR，每个研究的阳性判定标准不同。10篇入选文献中有6篇认为Survivin阳性表达与NSCLC的不良预后有关，4篇认为Survivin阳性表达与NSCLC预后无关。见表1。

表1 纳入文献特征

2.2 Meta分析结果 应用RevMan5软件分析，获知入选研究的齐性检验结果，P=0.006说明有统计意义，应采用随机效应模型进行加权合并。各个研究经合并分析后的合并RR值为1.55(95%CI:1.21～1.97;P=0.0005)，说明Survivin阳性表达与NSCLC的不良预后有关。

2.3 发表偏倚分析 所有研究呈漏斗状排列，说明了本研究受发表性偏倚影响程度较小，结论较可靠。见图1。

图1 漏斗图分析结果

3 讨论

Survivin是IAP家族成员的一种新的抗凋亡因子，可对抗细胞周期G2～M期凋亡的诱导〔13〕。Survivin在肿瘤中的过度表达可克服凋亡的关卡，通过有丝分裂促进转化细胞的异常增殖。有报道称，Survivin是肿瘤发生的早期分子事件，其表达阳性提示组织学尚正常的组织存在癌变的可能〔14〕。本研究结果说明Survivin阳性表达是NSCLC预后不良的指标。同时经发表偏倚分析提示，本研究结果较可靠。影响NSCLC预后的因素较多，如肿瘤的分期、淋巴结转移情况、治疗方式等，但由于数据仅从原文获得，无法得到原始数据，从而无法以临床分期、治疗方案等作为分层因素来分析研究Survivin表达和NSCLC预后的关系。因此，本研究的结论还需要更多的数据来证实。

Meta分析受前人研究资料质量的影响较大，在分析过程中仍存在各种偏倚。最常见的偏倚是发表偏倚，有统计学意义的研究结果较无统计学意义的研究结果发表的可能性大，或提供的信息较详细，这样未提供详细统计学数据的无统计学意义的文献的剔除对Meta分析结果亦有影响。另外，本研究的搜索语种仅限定为英语和中文，而其他语种如日语、法语等资料未包括在内，这均影响了资料的全面性。发表偏倚评价结果表明本研究受发表性偏倚影响程度较小，结论较可靠。技术偏倚是本研究中的另一重要偏倚。纳入研究的实验技术不完全一致，所用的抗体来源不同，且其阳性判定标准也不统一。因此，需要设计一个统一的标准来规范Survivin与NSCLC预后关系的研究，从而减少技术带来的偏倚。

1 Salseven GS，Duckett CS.IAP proteins:blocking the road to death′s door〔J〕.Nat Rev Mol Cell Biol，2002;3(6):401－10.

2 Atikcan S，Unsal E，Demirag F，et al.Correlation between survivin expression and prognosis in non－small cell lung cancer〔J〕.Respir Med，2006;100(12):2220－6.

3 邓勇军，杨鸿生，李海滨，等.原发性非小细胞肺癌中PCNA及survivin的表达及临床意义〔J〕. 云南医药，2009;30(3):284－7.

4 何 朗，侯 梅，张 杰，等.非小细胞肺癌中survivin亚细胞定位的相关研究〔J〕. 癌症，2009;28(9):955－60.

5 朱志华，杨 弘，傅剑华，等.Survivin蛋白在早期非小细胞肺癌中的表达及其与预后的关系〔J〕. 癌症，2007;26(11):1268－71.

6 张惠忠，魏益平，华 平，等.非小细胞肺癌血管内皮生长因子－C和Survivin蛋白的表达及其对患者预后的影响〔J〕.中山大学学报(医学科学版)，2006;27(6):681－5.

7 杨东霞，李乃娥，马 云，等.Elf－1和survivin在非小细胞肺癌组织中的表达及其与肿瘤微血管生成的相关性研究〔J〕.癌症，2010;29(4):434－41.

8 Karczmarek－Borowska B，Filip A，Wojcierowski J，et al.Survivin antiapoptotic gene expression as a prognostic factor in non－small cell lung cancer:in situ hybridization study〔J〕.Folia Histochem Cytobiol，2005;43(4):237－42.

9 Yamashita S，Chujo M，Miyawaki M，et al.Combination of p53AIP1 and survivin expression is a powerful prognostic marker in non－small cell lung cancer〔J〕.J Exp Clin Cancer Res，2009;28:22.

10 Yoo J，Jung JH，Lee MA，et al.Immunohistochemical analysis of nonsmall cell lung cancer:correlation with clinical parameters and prognosis〔J〕.J Korean Med Sci，2007;22(2):318－25.

11 Falleni M，Pellegrini C，Marchetti A，et al.Survivin gene expression in early－stage non－small cell lung cancer〔J〕.J Pathol，2003;200(5):620－6.

12 Akyürek N，Memic L，Ekinci O，et al.Survivin expression in pre－invasive lesions and non－small cell lung carcinoma〔J〕.Virchows Arch，2006;449(2):164－70.

13 Romagnoli M，Seveno C，Bataille R，et al.Survivin in cancerology:molecular aspects and therapeutic applications〔J〕.Med Sci(Paris)，2008;24(10):821－7.

14 Li F.Survivin study:what is the next wave〔J〕?J Cell Physio，2003;197(1):8－29.