国产噻托溴铵粉吸入剂对稳定期中重度COPD患者的临床疗效

姜 锋 李晓明 张 庆 (承德医学院附属医院呼吸内科，河北 承德 067000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)致残率和死亡率非常高;但是可以预防和治疗的〔1〕，目前支气管舒张剂仍是控制症状的核心，其中长效、高选择性抗胆碱药噻托溴铵越来越受到关注，国外研究显示，噻托溴铵能显著、持续改善肺功能〔2～5〕、缓解呼吸困难症状〔3，6，7〕、提高运动耐量〔6，7〕、改善生活质量〔5，7，8〕及减少急性加重次数〔5，9〕。然而，噻托溴铵在我国上市时间较短，尚未在临床上得到普遍应用，尤其是国产噻托溴铵更缺乏临床应用的经验。本研究拟随机对照观察国产噻托溴铵粉吸入剂治疗稳定期中重度COPD患者的疗效与安全性，为其临床应用提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009年1月至2010年6月我院呼吸内科门诊就诊和曾在呼吸内科住院并有详细登记的稳定期中重度COPD患者60例，按随机数字表随机分为治疗组和对照组各30例。入选标准:①根据最新COPD诊治指南(2007年修订版)〔1〕确诊为稳定期中重度 COPD患者;②40岁≤年龄 ＜75岁;③从未用过除沙丁胺醇外的任何吸入性支气管舒张剂;④近4 w未用过任何抗胆碱能药物及无COPD急性发作;⑤近3个月内未予全身糖皮质激素治疗;⑥患者能够正确使用单剂量干粉吸入器(HandiHaler);⑦患者签署知情同意书。排除标准:①合并有睡眠呼吸暂停低通气综合征;②有COPD以外可引起气流阻塞的其他呼吸系统疾病(如支气管哮喘、支气管扩张症、肺结核、肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎、变态反应性支气管肺曲菌病、肺嗜酸粒细胞浸润症等);③有抗胆碱能药物应用禁忌证(如窄角型青光眼、症状明显的前列腺增生、膀胱颈狭窄及尿潴留等);④有高血压、心脑血管疾病、心律失常、糖尿病及肿瘤疾病;⑤对抗胆碱药和乳糖过敏者;⑥入选前6 w内有上呼吸道感染史或1 w的筛选期内有呼吸道感染;⑦正在使用色甘酸钠和(或)抗组胺药;⑧有心、肝、肾功能不全病史;⑨有临床意义的血、尿常规及血液生化化验异常;⑩孕妇或哺乳期妇女，或育龄期妇女未使用有效避孕措施;○11有酗酒、药物依赖史或正在酗酒、吸毒者;○12筛选前1个月内参加其他临床研究或本研究筛选时仍在上一个研究药物的6个半衰期内者。剔除标准:①试验期间伍用其他有支气管扩张作用的药物者;②并发其他急性疾病时合用其他药物可能干扰试验药物者;③病人依从性差，未能按时或按方案用药者;④未按要求完成相关检查项目者;⑤试验期间出现严重甚至是危及生命的并发症或不良事件而需中止治疗者;⑥失访或中途退出者。治疗组男21例，女9例，平均年龄(68.07±8.32)岁，平均身高(164.82±5.48)cm，平均体重(62.02±9.89)kg，病程(16.30±9.77)年，吸烟数(31.11±17.18)包/年，体重指数(BMI)(21.28±2.87)kg/m2;对照组男23例，女7例，平均年龄(67.34±8.13)岁，平均身高(165.12±5.22)cm，平均体重(62.14±10.10)kg，病程(15.62±9.95)年，吸烟数(32.02±19.06)包/年，BMI(21.51±3.07)kg/m2。经秩和检验，两组一般情况无显著差异，具有可比性。

1.2 治疗 整个研究过程分为洗脱期与治疗期。洗脱期:经筛选合格的患者先进入1 w洗脱期，在规律口服茶碱缓释片(试验前已使用≥6 w)的基础上均经HandiHaler每日1次吸入空白安慰剂胶囊1粒(江苏正大天晴药业股份有限公司)，根据病情需要，提供沙丁胺醇气雾剂作为应急之用。治疗期:洗脱期结束后始进入12 w的治疗期，在继续规律口服茶碱缓释片的基础上经HandiHaler每日1次吸入噻托溴铵干粉胶囊1粒(商品名:天晴速乐，江苏正大天晴药业股份有限公司，18 μg/粒，批号:20081201)，而对照组则在继续规律口服茶碱缓释片的基础上继续经HandiHaler每日1次吸入空白安慰剂胶囊1粒。两组患者在出现COPD急性加重时均可使用沙丁胺醇气雾剂来缓解症状，必要时可使用抗生素、加用糖皮质激素(不超过4 d)、增加茶碱类药物(不超过4次)及使用不含支气管舒张效应的祛痰药，对所使用的药物和剂量均做相关记录。

1.3 观察指标 ①肺功能指标:分别于给药前(1 w洗脱期末)和给药第6、12周(前后相差不超过2 d)的复诊日上午用药前检测1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)，3次肺功能检查应在不同日的相同时间段(2 h)内进行。肺功能检测由经验丰富的技师进行操作，每次检测需重复2次，2次检测差值需小于5%，取最佳值。②6 min步行距离(6MWD):检测时间同肺功能。让受试者在安静且空气流通的20 m室内长廊内来回行走，并鼓励其尽可能走最长距离，采用电子计时器测定6 min内受试者行走距离。6MWD分为4级，Ⅰ级少于300.0 m;Ⅱ级300.0～374.9 m;Ⅲ级375.0～449.9 m;Ⅳ级大于450.0 m。③修订的医学研究学会 (modified medical research council，MMRC)呼吸困难评分:评分时间同肺功能。0分:只在剧烈活动时感到呼吸困难;1分:在快走或上缓坡时感到呼吸困难;2分:由于呼吸困难比同龄人走得慢或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸;3分:在平地上步行100 m或数分钟后需要停下来呼吸;4分:因为呼吸困难明显而不能离开房屋或者换衣服时也感到气短。④急性加重次数:在给药第6、12周计算两组急性加重的次数和例数。COPD急性加重是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础COPD的常规用药者，通常在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。⑤安全性观察指标:在研究开始前及结束时对所有患者进行常规体格检查、描记心电图、化验血尿常规和肝肾功能，试验期间随时与每位参加者保持密切联系，随时记录研究期间发生的不良事件。

2 结果

2.1 两组患者肺功能、6MWD和MMRC评分结果 第6周，治疗组FEV1、FVC、IC、6MWD、MMRC评分均显著优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);第12周，治疗组FEV1、FVC改善仍显著优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，但与自身第6周时相比无显著差异(P＞0.05)，而IC、6MWD、MMRC评分改善却较对照组更显著(P＜0.01)，且与自身第6周时相比有显著差异(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后肺功能、6MWD和MMRC评分比较( ± s，n=30)

表1 两组患者治疗前后肺功能、6MWD和MMRC评分比较( ± s，n=30)

与治疗前相比:1)P＜0.05，2)P＜0.01;与治疗组相比:3)P＜0.05，与治疗组6 w比较:4)P＜0.05

组别 FEV1(L)治疗前 治疗6 w 治疗12 w 12 w治疗组 1.19±0.24 1.43±0.251) 1.45±0.271) 2.17±0.42 2.49±0.471) 2.57±0.471) 1.66±0.29 2.12±0.341)2.42±0.372)4)FVC(L)治疗前 治疗6 w 治疗12 w IC(L)治疗前 治疗6 w 治疗12 w治疗组 287.43±28.43 341.68±41.271) 391.72±40.172)4) 2.28±0.81 1.82±0.721) 1.52±0.742)4)对照组 1.18±0.24 1.16±0.213) 1.17±0.233) 2.13±0.39 2.09±0.453) 2.11±0.383) 1.65±0.27 1.66±0.273) 1.69±0.313)组别 6MWD(m)治疗前 治疗6 w 治疗12 w MMRC评分(分)治疗前 治疗6 w 治疗对照组 282.54±26.12 290.16±32.463) 288.54±28.063) 2.27±0.76 2.23±0.683) 2.25±0.663)

2.2 两组患者急性加重次数和例数 第6周，治疗组无急性加重次数和例数，显著少于对照组急性加重1次和1例(P＜0.05);第12周，治疗组急性加重次数1次，例数1例，更显著少于对照组急性加重4次和3例(P＜0.01)。

2.3 不良反应 治疗组有3例(占13.33%)出现口干，但症状轻微，经继续治疗后很快即消失，除此之外，两组未见有其他不良事件出现。

3 讨论

胆碱能神经张力异常增高是导致COPD气道痉挛、气流受限、肺过度充气及黏液高分泌等病理生理学改变的重要机制之一，也是发病机制中唯一可逆性成分，抗胆碱能药物特别针对这种机制，因此是治疗COPD合理有效的药物。人体气道内有3种M受体亚型:M1受体位于副交感神经节中，能促进胆碱能神经递质Ach释放和通过神经节;M2受体位于节后神经内，通过负反馈调节作用抑制Ach进一步释放;M3受体位于气道平滑肌和腺体上，与Ach结合后引起气道平滑肌收缩和腺体黏液分泌。理想的抗胆碱能药物是对M3、M1受体有高度选择性，而对M2受体无或仅有较弱选择，噻托溴铵就是符合这一要求的新型抗胆碱能支气管舒张剂。噻托溴铵对M3和M1受体的解离半衰期显著长于对M2受体，从M3和M1受体解离速度较异丙托溴铵慢100余倍，而与M3和M1受体亲和力却比异丙托溴铵强10余倍〔10〕，因而显示出对M3和M1受体独特的高动力学选择性，避免了M2受体阻断而导致的负面效应，效力更强劲，作用时间更长久，有研究证实，噻托溴铵每天1次吸入对气道的作用时间可达24 h〔11〕;此外，该药还具有抑制炎症反应〔12〕及气道重塑的作用〔13〕。噻托溴铵独特的药理学作用机制使其疗效明显优于异丙托溴铵〔2〕和沙美特罗〔4〕，GOLD和 ATS/ERS指南均推荐该药作为Ⅱ级以上稳定期COPD治疗的主要药物。

肺功能检测是评价COPD药物疗效最基本、最重要的指标。本研究结果表明噻托溴铵具有强大的支气管舒张作用，能显著、稳定改善肺通气功能，这与国外报道一致〔2～5〕。本研究还显示，治疗组FEV1改善在6～12 w趋平稳，而IC改善却仍在继续，这说明噻托溴铵对小气道的扩张作用更为持续，因而能更显著、持续改善气体陷闭和肺过度充气，这也反映IC在评价噻托溴铵长期疗效方面可能较FEV1、FVC更敏感。

6MWD是检测COPD患者肺功能容量的有用指标，能直接反映患者的运动耐力，可综合性评价COPD患者的功能状态〔14〕。本研究结果表明噻托溴铵能显著、持续提高患者运动耐量，从而可改善其生活质量。

呼吸困难是稳定期CODP患者最重要的症状，是影响患者生存质量的重要因素。MMRC是反映COPD患者呼吸困难严重程度的重要功能性指标，MMRC对COPD患者死亡风险的预测较FEV1更准确，且与其他呼吸困难评分法及生活质量有很好的相关性〔15〕。本研究结果表明噻托溴铵能持续、有效地缓解呼吸困难症状，并因此能改善患者的生活质量及生存率。

COPD急性加重次数是评价支气管舒张药物疗效的常用临床指标。国外有研究显示〔5，9〕，噻托溴铵能显著减少COPD急性加重次数，与本试验结果相同。COPD急性加重频繁出现与患者肺功能快速减退及生活质量下降等密切相关〔16〕，因此噻托溴铵降低COPD急性加重次数就是对生存质量的改善，就能够延缓病情进展。

噻托溴铵由于含有季铵基团，因此呼吸道和咽喉黏膜吸收率低，全身抗胆碱能作用小，且不易透过血脑屏障，避免了中枢神经系统的不良反应，噻托溴铵最常见的不良反应是口干，但症状轻微，患者均能耐受，且经继续治疗后很快消失，可不必中断治疗〔17〕，本研究结果也证实了这一点，可见其良好的安全性。

1 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2007;30(1):8－17.

2 van Noord JA，Bantje TA，Eland ME，et al.A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Thorax，2000;55(4):289－94.

3 Casaburi R，Mahler DA，Jones PW，et al.A long－term evaluation of oncedaily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Eur Respir J，2002;19(2):217－24.

4 Donohue JF，van Noord JA，Bateman ED，et al.A 6－month，placebo－controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol〔J〕.Chest，2002;122(2):47－55.

5 Tashkin DP，Celli B，Senn S，et al.A 4－year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Engl J Med，2008;359(15):1543－54.

6 O′Donnell DE，Fluge T，Gerken F，et al.Effects of tiotropium on lung hyperinflation，dyspnoea and exercise tolerance in COPD〔J〕.Eur Respir J，2004;23(6):832－40.

7 Vincken W，van Noord JA，Greefhorst AP，et al.Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr′s treatment with tiotropium〔J〕.Eur Respir J，2002;19(2):209－16.

8 Brusasco V，Hodder R，Miravitlles M，et al.Health outcomes following treatment for six months with once－daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD〔J〕.Thorax，2003;58(5):399－404.

9 Niewoehner DE，Rice K，Cote C，et al.Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium，a once－daily inhaled anticholinergic bronchodilator:a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2005;143(5):317－26.

10 Barnes PJ.The pharmacological properties of tiotropium〔J〕.Chest，2000;117(2 suppl):63－6s.

11 Littner MR，Ilowite JS，Tashkin DP，et al.Long－acting bronchodilation with once－daily dosing of tiotropium(Spiriva)in stable chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2000;161(4 Pt 1):1136－42.

12 Buhling F，Lieder N，Kuhlmann UC，et al.Tiotropium suppresses acetylcholine induced release of chemotactic mediators in vitro〔J〕.Respir Med，2007;101(11):2386－94.

13 Bos IS，Gosens R，Zuidhof AB，et al.Inhibition of allergen induced airway remodelling by tiotropium and budesonide:a comparison〔J〕.Eur Respir J，2007;30(4):653－61.

14 Pinto－Plata VM，Cote C，Cabral H，et al.The 6－min walk distance:change over time and value as a predictor of survival in severe COPD〔J〕.Eur Respir J，2004;23(1):28－33.

15 Nishimura K，Izumi T，Tsukino M，et al.Dyspnea is a better predictor of 5－year survival than airway obstruction in patients with COPD 〔J〕.Chest，2002;121(5):1434－40.

16 Donaldson GC，Seemungal TAR，Bhowmik A，et al.Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Thorax，2002;57(10):847－52.

17 Hvizdos KM，Goa KL.Tiotropium bromide〔J〕.Drugs，2002;62(8):1195－203.