中性粒细胞／淋巴细胞比值在预测维持性血液透析患者生存预后中的价值

叶 玲 祝胜郎 陈结慧 蒋 莹 朱恒梅

广东医学院附属深圳南山医院肾内科，广东 深圳 518052

与普通人群相比，维持性血液透析（MHD）患者死亡率较高，其中心血管事件是主要死亡原因。根据2010年美国肾脏病数据系统（united state renal data system，USRD）的年度数据显示，在校正了年龄、性别、种族、既往住院情况等因素的影响，慢性肾脏病（CKD）患者的死亡率是非慢性肾脏病患者的死亡率的1.7倍[1]。在MHD患者中，其心血管事件的发生率与普通人群相比，增加了20～100倍[2]，而且心血管事件是死亡的最主要原因，其导致的死亡率占血液透析患者总死亡率的44%，而在心血管事件导致的死亡病例中，急性心肌梗死是最主要原因[3]。近年来，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），即反映系统炎症反应的指标，已经成为一个反映心血管事件发生率和预测心源性死亡率的指标。但目前国内外尚未见关于NLR在慢性终末期肾脏病（ESRD）患者的生存预后价值方面的相关报道。本研究拟首次探讨NLR在预测维持性血液透析患者的生存预后中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对在我院肾内科接受MHD治疗的患者进行回顾性研究，排除既往曾接受肾移植、免疫抑制剂治疗、首次进行血液透析治疗时处于急性感染状态。83例患者入选，其中男57例（68.7%），女 26 例（31.3%）；11例（13.%）有糖尿病史，7 例（8.4%）有脑血管疾病史，7例（8.4%）有冠心病史。平均年龄（45.7±14.9）岁，平均肾小球率过滤（eGFR）（5.11±2.3）mL/（min·1.73m2），平均白蛋白水平（30.5±6.5）g/L，平均血肌酐值（1042±508）μmol/L，平均血红蛋白水平（72.6±13.6）g/L，平均中性粒细胞数（4.37±1.33）×109/L，平均淋巴细胞数（1.32±0.63）×109/L，平均NLR（3.88±2.00）。所有患者都随访至死亡或退出血液透析或本研究的观察终点（2011年10月）。

1.2 方法

选择83例在广东医学院附属深圳南山医院肾内科接受维持性血液透析治疗的患者，收集了患者首次透析时的人口统计学资料（年龄、性别）、临床资料（既往糖尿病史、脑血管疾病、冠心病史）、实验室检查结果（eGFR、血清肌酐值、血清白蛋白水平、血红蛋白水平、中性粒细胞数目、淋巴细胞数目、NLR）。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 12.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（）表示，分类资料用频数表示，应用Cox比例风险模型对影响患者预后的危险因素进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 多因素Cox回归因子筛选结果

在本研究中，17例患者死亡（20.5%），死亡原因包括心血管事件（6 例，35.3%），脑血管事件（6 例，35.3%），消化道出血（3例，17.6%），肺部感染（2例，11.8%）。多因素 Cox回归分析显示，NLR与死亡风险呈正相关 （HR=0.452，95%CI：0.223～0.916，P=0.027）；中性粒细胞数目与死亡风险亦呈正相关（HR=3.981，95%CI：1.443～10.984，P=0.008）；低白蛋白水平、年龄、性别、既往有糖尿病史都与死亡风险呈正相关。然而，未发现淋巴细胞数目与死亡率风险存在直接的相关性，见表1。

表1 多因素Cox回归因子筛选结果

2.2 生存分析结果

将所有患者按NLR值大小分为两组，一组为≥NLR均值组，一组为＜NLR均值组，生存分析显示≥NLR均值组中位生存时间47个月，＜NLR均值组中位生存时间是141个月，两组患者的最长生存时间分别是71个月和204个月。见图1。

3 讨论

CKD在人群中患病率逐年增高，如美国CKD患病率约为11%[4]。CKD已成为影响人类健康的重要疾病之一，大多数的CKD最终将进展至终末期肾病ESRD，ESRD的治疗给患者和社会带来了沉重的负担。ESRD的治疗主要方式有血液透析、腹膜透析、肾移植。而在接受MHD治疗的患者中，死亡的主要原因为心血管事件。近几年，在冠心病患者中，NLR已经成为预测患者死亡风险的新指标，陆续有研究报道其在冠心病患者的生存时间、死亡率的预测价值[5-9]，而且是一个便宜、方便易测的指标。然而，目前国内外尚未见关于NLR在接受MHD治疗的患者中有关生存预后的预测价值的相关报道。

本研究首次发现在接受MHD治疗的患者中，NLR与患者的死亡风险呈正相关，将所有患者按NLR值大小分为两组，结果显示≥NLR均值组生存时间明显短于＜NLR均值组。NLR值可以简单地通过中性粒细胞数目与淋巴细胞数目相比获得，与其他传统的炎症指标相比 （比如C反应蛋白，CRP），是一个便宜、方便易测的指标。然而关于NLR在对接受MHD治疗的患者生存预后的预测价值的确切机制尚不明确。研究表明在冠心病患者中，NLR成为一个独立预测冠心病患者死亡率的指标，其机制尚不明确，认为中性粒细胞能分泌大量的炎症介质，而且由于中性粒细胞的半衰期较短，在组织损伤诱发的急性炎症反应可能与增高的中性粒细胞相关。中性粒细胞能释放白介素B4（LBT4），LBT4诱导中性粒细胞移动到炎症部位，并产生活性氧物质，从而导致组织损伤。因此，LBT4被认为在急性炎症反应中是不可缺少的介质[10]。Reddan等[11]曾报道升高的中性粒细胞数和减少的淋巴细胞数与血液透析患者的死亡风险是呈相关性的。关于其机制亦尚不明确，认为在ESRD患者中，心血管事件仍然是其主要的死亡原因，而心血管事件和炎症反应是密切相关的，升高的中性粒细胞与急性炎症反应密切相关，而炎症反应与IL-6、糖基化终末产物（AGEs）、脂氧酶产物、氧化应激有关；而减少的淋巴细胞主要与蛋白质-能量营养不良相关，从而增加死亡的风险。Johnson等[12]前瞻性随访了323例腹膜透析患者5年，终点事件为患者死亡或退出腹膜透析，结果显示升高的白细胞总数（WBC>9.4×109/L）是总体死亡率及心血管事件死亡率的独立危险因素，其他的危险因素包括高龄、低蛋白血症、冠脉疾病。同样升高的单核细胞总数也与患者的死亡率呈正相关。有学者推测升高的白细胞和单核细胞能增加患者的心血管死亡率和全因死亡率主要是通过血液流变学的改变以及蛋白水解酶、氧化剂（如超过氧化自由基、一氧化氮）的释放，从而导致淋巴细胞诱导内皮细胞损伤[13-14]。综上所述，在本研究中我们发现NLR、中性粒细胞数目与患者的死亡风险存在正相关，其机制可能与中性粒细胞参与急性炎症反应相关。

本研究是为小样本、单中心的观察性研究，而且只评估了患者在首次进入血液透析前得临床资料和实验室检查指标，而不是长期观察这些指标的变化对患者的影响。尽管如此，本研究结果亦对首次血液透析的患者危险分层具有重要的价值。

本研究首次把目光聚焦在NLR与MHD患者生存预后的相关性研究上，发现增高的NLR、中性粒细胞数目是维持性血液透析患者死亡的危险因素。因此，本研究提示对具有较高的NLR水平及中性粒细胞的首次进入血液透析的患者（排除感染状态）需要给予更密切的观察监护，以及把更多的精力投入到纠正其可改善的心血管危险因素，从而改善这些患者的生存预后。

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