一种1,2-双-(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸衍生物的合成研究

付迎波，胡一晗，黄学石

(中国医科大学 代谢病分子机制与药物研究所，辽宁 沈阳 110001)

1,2-双-(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸(BAPTA)是在EDTA的基础上研发的一种金属离子螯合剂，它克服了以前的金属离子螯合剂对竞争性阳离子，特别是氢离子和镁离子选择性低、化学结构复杂，从而难以通过改变结构来改变螯合特性等缺点。同时，BAPTA具有紫外吸收，可用于荧光检测和用作视觉指示剂[1]。近年来，开发了一些BAPTA的衍生物，如酯化羧基接上乙二醇醚等侧链，得到DP-99、DP-109等，这些衍生物被用来作为新的指示剂和药物[2，3]。为了考察母核上酰胺羰基改变对其螯合能力的影响，作者在BAPTA母核上引入天然氨基酸对其结构进行修饰和改造。

1 实验

1.1 试剂与仪器

薄层色谱硅胶GF254、薄层色谱硅胶H、柱色谱硅胶(100～200目，200～300目)，青岛海洋化工厂；其它试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

Varian Mercury-VX 300 MHz型核磁共振仪，Finnigan LCQ (Thermo)型质谱仪。

1.2 合成路线

首先按专利报道[3]合成了BAPTA(用硫酸铜-硼氢化钠还原硝基[4]代替原文献中钯碳催化氢化还原硝基)，再利用碳化双(环己基亚胺)(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化的酰化[5]反应使BAPTA的4个羧基均与谷氨酸二甲酯的氨基缩合，得到了一种新的金属离子螯合剂BAPTA-G(化合物Ⅶ)。合成路线如下：

i.DMF,NaOH ii.CuSO4,NaBH4 iii.1,8-bis(dimethylamino) naphthalene,CH3CN,NaI iv.KOH,EtOH v.DMAP,DCC,DMSO

1.3 方法

1.3.1 化合物Ⅲ的合成

向100 mL三颈瓶中加入3.24 g氢氧化钠、3 mL水、20 mL DMF、11.2 g邻硝基苯酚、3.4 mL 1,2-二溴乙烷，120 ℃下搅拌回流2 h。冷却至室温，抽滤，滤饼依次用DMF、冷水、乙醇洗涤，得到6.2 g黄色固体化合物Ⅲ，产率55%，直接用于下一步反应。

1.3.2 化合物Ⅳ的合成

向100 mL三颈瓶中加入40 mL乙醇，搅拌下加入1 g硫酸铜粉末、1.5 g化合物Ⅲ，冰浴下少量多次加入1 g硼氢化钠，85 ℃回流1 h。冷却，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗3次，有机层用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压蒸干。得到0.88 g深黄色固体化合物Ⅳ，产率78%。

1.3.3 化合物Ⅴ的合成

向100 mL三颈瓶中加入3.14 g化合物Ⅳ、13.4 g 1,8-双(二甲基氨基)萘、0.52 g无水碘化钠、12 g溴乙酸乙酯和15 mL无水乙腈，85 ℃搅拌回流20 h。冷却，用甲苯稀释，过滤，滤饼用大量甲苯洗。滤液先后用磷酸盐缓冲溶液(pH=2)、水洗，硫酸镁干燥，减压蒸干，乙醇重结晶。得到5.02 g黄色固体化合物Ⅴ，产率70%。

1.3.4 化合物Ⅵ的合成

取6.2 g化合物Ⅴ溶于150 mL乙醇中，加入4.6 g KOH的饱和水溶液，50 ℃反应1 h, 减压蒸干溶剂，加水溶解，HCl调pH值为2。抽滤，滤饼分别用水和无水乙醇洗，干燥，得到4.2 g白色固体化合物 Ⅵ, 产率83%，直接用于下一步反应。

1.3.5 化合物Ⅶ的合成

取150 mg化合物Ⅵ、20 mL DMSO、10 mL CH2Cl2、 470 mg DMAP、 500 mg DCC、600 mg谷氨酸二甲酯盐酸盐混合均匀，室温搅拌反应4 d，过滤除去固体。二氯甲烷-甲醇(20∶1)柱分离，得到50 mg白色固体化合物Ⅶ，产率12%。

2 结果与讨论

2.1 中间化合物和产物的波谱学分析

化合物Ⅳ：1HNMR(300 MHz，CDCl3)，δ:4.37(4H,t,2×OCH2),6.70～6.88 (8H,m,Ar)。MS(EI)，m/z:244[M]+(C14H16N2O2,244)。

化合物Ⅴ：1HNMR (300 MHz,CDCl3)，δ:6.77～6.90(8H,m),4.26 (4H,s),4.14 (8H,s),4.01 (8H,q,J=7.04 Hz),1.11 (12H,t,J=7.04 Hz);13CNMR(300 MHz，DMSO)，δ:13.98，53.27，60.27，67.22，113.44，118.21，121.21,121.45，138.96，149.80，170.98。MS(ESI),m/z:587[M-H]-(C30H40N2O10,588)。

化合物Ⅶ：1HNMR(300 MHz，CDCl3)，δ:7.98 (4 H,d,J=8.4 Hz),7.24 (2H,brd,J=7.8 Hz),7.08 (2H,brt,J=7.8 Hz),6.95 (2H,brd,J=7.8 Hz),6.92 (2H,brt,J=7.8 Hz),4.19～4.55(8H,m),3.94 (4H,d,J=17.1 Hz),3.85 (4H,d,J=17.1 Hz),3.65 (12H,s),3.63 (12H,s),1.89～2.27 (16H,m)。13CNMR(300 MHz,CDCl3)，δ:173.1,172.1,171.0,152.6,137.5,125.3,124.3,121.4,112.3,66.7,57.7,52.3,51.6,51.2,29.8,26.8。 MS(ESI),m/z:1127[M+Na]+(C50H68N6O22,1104)。

2.2 讨论

本研究利用硫酸铜-硼氢化钠催化代替文献[3]中钯碳催化氢化硝基还原反应合成BAPTA，操作简便，反应安全；利用DMAP、 DCC催化酰化反应，由于反应物位阻较大，反应缓慢、反应时间较长，尝试提高反应温度，但温度过高时副反应增多。

3 结论

采用温和的反应得到了1,2-双-(2-氨基苯氧基)-乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸和谷氨酸二甲酯的缩合物，为进一步研究其性质和应用奠定了基础。

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