肾移植术后常见的复发性肾小球疾病(一)

文吉秋 综述 陈惠萍 审校

肾移植是治疗终末期肾病(ESRD)最有效的方法之一。然而，引起ESRD最常见的各种原发性和继发性肾小球疾病几乎均可在肾移植后复发，它不仅引起肾移植受者蛋白尿、血尿重现，致使移植肾失功，使受者再次进展至ESRD，更严重的是增加受者其他原因的死亡率。

虽然各移植中心已认识到复发性肾小球疾病直接影响受者的生存和生活质量，但仍缺乏对受者的长期随访和监测。尤其大多数接受肾移植的肾脏疾病患者初次就诊时已进展至ESRD，不明了原发病的病理诊断；再者移植后无论患者还是医生均难以接受对仅表现轻度蛋白尿或镜下血尿者行计划性肾活检，所以很难对移植后重新出现的肾脏病变作出正确诊断；致使各家报道移植后复发性肾小球疾病的发生率很不一致,多数中心报道其发生率约10%～30%；疾病复发的规律也不相同，一些疾病移植后立即复发[如溶血尿毒综合征(HUS)]，另些则在疾病晚期复发[如IgA肾病(IgAN)]。因此，了解各种肾小球疾病的复发率及复发的规律，并寻找可能避免复发的措施，有利选择肾移植受者，增加患者的远期存活。我们将分次综述肾移植后各种最常见的、易复发的原发性和继发性肾小球疾病，以飨读者。本文主要综述原发性肾小球疾病的复发。

原发性肾小球肾炎

IgA肾病(IgAN) 自体肾IgAN经典的病理改变是肾小球系膜区增宽，免疫荧光染色系膜区IgA沉积。研究证实，沉积在系膜区的IgA多是IgA1，异常糖基化的IgA1分子易聚集或被IgG(或IgA)识别形成免疫复合物而致病[1]。多数IgAN患者病程迁延，历经25年后约30%～50%患者进展至ESRD。

IgAN是肾移植后最常见的复发性原发性肾小球肾炎之一。文献报告经肾活检证实的IgAN的复发率多寡不一，平均约33%(12%～61%)；如从不同原因行移植肾活检受者数推算，其复发率约53%(31%～65%)。

IgAN多在肾移植后晚期复发。Floege[2]报道平均随访5年，13%的受者IgAN复发，其中5%移植肾失功；仅少数作者报道因IgAN复发引起移植物功能减退和失功的时间在移植后12月，多数约移植后62月后(62～95月)、最晚者在移植后145月时疾病复发。

IgAN复发率差异大的原因受移植肾活检的策略、随访时间长短、种族和地域等因素影响，也与供者质量相关。Suzuki等[3]报道供者诊断IgAN者占16.8%，我们的研究显示，供肾肾小球系膜区IgA阳性者约12.6%[4]。

复发性IgAN的临床表现轻重不一，轻者多无临床症状，仅有持续镜下血尿和蛋白尿，移植肾常规肾活检证实系膜区IgA沉积；复发性IgAN受者较少发生肉眼血尿和肾病综合征，也少见肾功能迅速恶化；移植肾活检证实复发性IgAN者较少见新月体形成。

IgAN易复发的高危因素包括：(1)年轻受者；(2)进展性IgAN[5]；(3)供肾IgA阳性；(4)新月体性IgAN；(5)不同的基因型；(6)活体供肾。目前，对亲属或非亲属活体供肾是否更易导致疾病复发尚无定论[6]。

供肾(活体或尸体供肾)IgA阳性影响移植肾IgAN复发。有人推测自体肾中针对IgA半乳糖缺陷IgA1的N-乙酰半乳糖胺残基的抗体可能与移植肾带来的IgA结合，刺激免疫反应致使疾病复发，多种辅助因素(如补体和细胞因子等)也参与疾病复发，并与临床表现的轻重有关[7]。

不同的基因型与IgAN复发、移植肾失功间的关系尚无一致意见。Andresdottir等[8]分析证实携带HLA-B8,DR3等位基因的IgAN受者移植肾生存率较无此等位基因受者差(52.5%vs69.1%)，移植肾丢失的危险增加66%；且携带此基因型者可能预示IgAN易复发，而非排斥反应。

有作者提出IgAN复发使移植肾失功风险增加3%～4%[9]，其中新月体性IgAN可能使移植肾功能迅速丢失[10]。但一项COX风险回归模型分析显示，IgAN复发与移植肾丢失无关[9]。因此，直至目前为止，对移植后复发性IgAN是否影响移植肾存活率尚无一致的结论。

Berthoux等[11]提出药物治疗可能影响IgAN复发，采用抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗的受者10年累计IgAN复发率约9%，而无诱导组受者复发率则高达41%，由此推测采用抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗后可能增强调节性T淋巴细胞的功能。

目前尚无有效方法治疗移植后复发性IgAN。肾移植术后采用环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯、西罗莫司和泼尼松等各种常见的免疫抑制剂与移植后肾小球疾病复发无关。肾移植术后肾素-血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂仍可降低蛋白尿和控制血压。Kennoki等[12]提出接受扁桃体切除术与未接受此手术的受者相比，蛋白尿程度明显缓解；分析病理改变证实肾小球中～重度系膜增生者蛋白尿减少更明显。复发性IgAN伴有急性移植肾功能损伤、病理检查证实新月体形成者大剂量糖皮质激素、环磷酰胺和血浆置换可能有助，但其总体预后仍较差。

局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 特发性FSGS导致的ESRD患者在接受首次肾移植后复发率约30%，再次移植后其复发率接近100%。肾移植后数小时至数天内出现超大量蛋白尿者预示FSCS复发，而移植后数月或者数年后复发者临床表现则十分隐匿。

儿童FSGS复发的受者移植肾存活率低于成年受者，白种人和西班牙人群中尤其明显。肾移植术后FSGS复发引起移植肾丢失的风险是无复发者的2.25倍[13]。接受亲属肾的儿童受者导致移植肾失功的风险高于接受尸肾者。Pardon等[14]随访观察33例原发病为FSGS受者，5年移植肾生存率约73%，其中FSGS无复发组优于复发组(82%vs57%)。Moroni等[15]对比观察52例成人FSGS行肾移植并与性别、年龄匹配的104例其他病因接受肾移植受者的远期预后，随访15年后两组人、肾存活率无明显统计学差别。因此，证实成人FSGS与非FSGS患者接受肾移植后移植肾和人存活率均无差别。

FSGS易复发的高危因素包括：年轻受者、自体肾活检证实肾小球系膜增生、迅速进展至ESRD、移植术前双侧肾切除、白种人和携带特殊基因背景等[16]。尽管自体肾FSGS有不同的病理分型，但其与成人FSGS复发无明显相关性。活体供肾FSGS复发较尸体供肾高，但其复发与移植肾失功也无明确关联。

Weber等[17]认为因编码足细胞蛋白的podocin基因NPHS2突变所致的家族性FSGS，接受活体供肾后不增加FSGS复发的风险。NPHS2突变引起的FSGS受者移植后复发的风险亦相对较低(8%)[17]。 但需密切观察接受亲属(如父母)供肾的NPHS2突变的移植受者，因父母为带有NPHS2突变的肯定携带者。存在FSGS突变基因的受者，如果接受正常的供肾可能会激活针对裂孔膜的蛋白，诱发自身免疫反应。

FSGS复发的机制尚不清楚，由于肾移植后FSGS可在很短时间内复发，由此推测血液中异常T细胞分泌的循环因子可能与疾病复发相关[18]。然而，目前仍不明确此因子的生化特性。

复发性FSGS的治疗存在很多争议，目前可取的方法包括：大剂量神经钙蛋白抑制剂、血浆置换、免疫吸附和抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)[19,20]。大剂量环孢素A治疗可减轻儿童FSGS复发者的蛋白尿[19]，其他神经钙蛋白抑制剂也有类似作用。血浆置换减少复发性FSGS受者蛋白尿的疗效已备受关注，有报道约70%的儿童和63%的成人复发性FSGS受者，经血浆置换治疗后蛋白尿完全消失或部分缓解[14]。Canaud等[20]采用大剂量糖皮质激素、环孢素A和长疗程的血浆置换治疗成人复发性FSGS获得了良好效果。某些FSGS患者在肾移植前行血浆置换可减少疾病复发。Dello Strologo等[21]报道抗CD20单克隆抗体或联合血浆置换治疗可缓解FSGS复发，Rodríguez-Ferrero等[22]则提出相反的观点。总之，多数研究者认为血浆置换联合大剂量神经钙蛋白抑制剂加(或不加)抗CD20单克隆抗体是目前治疗FSGS复发最有效的方法，但需更多临床试验验证此观点。

尽管FSGS受者存在移植后复发的风险，但肾移植并非FSGS导致ESRD患者治疗的禁忌证。接受活体肾移植的受者及其他高危患者在肾移植前行血浆置换等措施或许可以预防复发；早期一旦发现蛋白尿，则需积极强化治疗。

特发性膜性肾病(IMN) IMN是成人肾病综合征中常见的病理类型，约40%～50%的患者进展至ESRD[23]。由于各移植中心接受移植肾活检的比例差别很大，因此，很难估算IMN移植后的复发率，有资料显示目前IMN的复发率约33%～44%[24]。

移植后第2～3年间IMN复发，接受活体供肾者移植后疾病复发的时间早于接受尸体供肾者(9.3月vs18.2月)。移植后IMN复发的临床表现隐匿，有的患者仅在移植肾常规活检时才得以证实[25]。但临床也不乏出现大量蛋白尿，乃至典型的肾病综合征的复发性IMN患者。

IMN受者接受肾移植的疗效与其他肾小球肾炎无差别[24]。复发的IMN对移植肾的影响存在很多变异，Liebl和Krämer[26]报道60%～65%的复发性IMN患者在诊断4年后进入ESRD，然而，导致移植肾失功的原因是排斥反应而非IMN复发。

IMN 复发的机制不清，目前认为IMN的发病机制是针对足细胞蛋白的抗体触发免疫反应引起肾损害。Debiec等[27]证实在母亲缺乏足细胞蛋白的新生儿血中检出抗中性肽链内切酶特异性抗体(IgG1 和IgG4)。最近，在IMN患者中又检出抗PLA2R自身抗体 ，且该抗体的消长与蛋白变化、疾病病情有一定相关性[28]。足细胞表面表达的这些自体抗原触发机体产生特异性抗体(主要是IgG1 和IgG4)，形成原位免疫复合物并在肾小球基膜的上皮侧沉积，此后激活补体、氧自由基和其他炎症反应的活性成分导致肾损害。

IMN复发的可能机制与患者循环中的自身抗体反应[抗磷脂酶A2受体(PLA2R)]相关[29]。Stahl等[29]报道1例IMN复发及病情变化与PLA2R 抗体有明显相关性，治疗缓解后抗体转阴，由此证实PLA2R 抗体在IMN复发中起重要作用。Debiec等[30]报告9例IMN复发受者中5例PLA2R 抗体阳性，15例移植后新发的MN受者则无1例PLA2R 抗体阳性，提示IMN复发与新发的MN可能存在不同的发病机制，IMN复发者与体内某些抗体(如PLA2R 抗体)有关，而新发的MN则与PLA2R 抗体无明显相关性，此点是否能作为两者的鉴别，尚待进一步观察。

IMN的治疗方法包括降蛋白尿药物(肾素-血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)、利尿剂、调脂药物和抗凝药物等针对肾病综合征的措施。而细胞毒药物包括环磷酰胺、大剂量泼尼松和大剂量免疫抑制剂对复发性IMN无明确效果。最近有报道抗CD20单克隆抗体对自体肾IMN的治疗有一定效果[24,31]，而对复发性IMN的疗效却未得到一致认可。一项研究显示8例复发性IMN患者(平均尿蛋白定量4.5 g/d)。以两剂抗CD20单克隆抗体(每次1 000 mg，分两周使用)静脉滴注后观察，12月后35%的受者尿蛋白完全缓解，40%受者部分缓解，24月后1例再次复发；治疗后7例行重复活检结果证实，6例受者肾小球基膜内电子致密物吸收。另一项4例重度蛋白尿的复发性IMN，每周375 mg/m2的抗CD20单克隆抗体治疗4周，或2周后重复100 mg，2例受者在第一疗程治疗中有反应，另2例在第二疗程中才有反应，尿蛋白定量从4.0 g/d降至1.8 g/d，血清肌酐稳定在132.6 μmol/L(1.5 mg/dl)左右。因此对难治性复发性IMN受者可考虑抗CD20单克隆抗体治疗，但仍需随机对照观察来验证其疗效。

膜增生性肾小球肾炎(MPGN)Ⅰ型和Ⅲ型目前认为MPGN是多种原因导致肾小球损伤的一种形态学改变类型而非一种疾病，其形态学特点包括组织学证实肾小球系膜细胞增生、系膜基质增多，毛细血管袢基膜内皮下免疫复合物沉积，致使肾小球基膜增厚；电镜观察除肾小球毛细血管袢基膜内皮下电子致密物沉积外，尚见系膜基质插入至内皮下及新形成的基膜。MPGN可以通过组织学、免疫病理和超微结构观察将其分为不同亚型(图1)[32]。众多原因与免疫球蛋白阳性的MPGN(指MPGN Ⅰ型和Ⅲ型)相关(表1)[33]；所谓“特发性”MPGN已逐渐减少。

图1 膜增生性肾小球肾炎的分类[32]

表1 免疫球蛋白阳性的膜增生性肾小球肾炎的可能病因[33]

尽管MPGN是肾移植后常见的复发性肾小球疾病，然而，由于以往行肾移植的MPGN受者数量少，且MPGN存在不同的亚型，因此，目前复发性MPGN的诊断多根据临床表现，以致于各家报告的复发率从27%～65%不等[34]，此外，由于未开展计划性移植肾活检，因此即使MPGN确诊时，也不能真正反映疾病在移植物出现的确切时间。

Lorenz等[34]采用计划性肾活检分析1996～2006年间接受肾移植的1 321例受者，其中36例(3%)经组织学、免疫荧光和电镜观察符合MPGN[去除MPGN Ⅱ(致密物沉积病)]、原纤维性肾小球肾炎及冷球蛋白血症等可能引起的继发性MPGN)。作者对这些受者随访11年，证实36例中29例MPGN复发(7例无移植肾活检资料，临床亦无蛋白尿等肾脏疾病证据)。计划性肾活检证实移植后1周至14月(平均3.3月)复发的MPGN占41%，一些受者肾活检的组织学改变与临床表现不一致，部分临床出现复发的早期患者中，组织学改变进展迅速，且已出现MPGN经典改变；相反，亚临床的患者，组织学仅表现肾小球系膜增生，而无肾小球基膜分层或内皮下沉积物等，经系列移植肾活检证实，组织学改变逐渐进展至典型的MPGN；免疫荧光染色仍可见C3强阳性，无或仅有少量免疫球蛋白沉积。

Lorenz等[34]提出易复发的危险因素包括低补体血症，较早出现血清单克隆蛋白升高(复发组23%受者升高，而>50岁和>70岁的一般人群此指标升高者约3.2%和5.3%)。该作者提出移植后早期复发的受者病情急，因此，认真监测蛋白尿，包括血清单克隆蛋白，并进行血浆置换治疗是有益的。 Little等[35]对MPGN是否复发进行多因素分析证实，疾病是否复发与MPGN的类型无关，但自体肾活检确诊MPGN时年龄小(移植后随访5年，年龄<9岁者69%复发，>19岁者无复发)、存在细胞性新月体者(随访5年自体肾活检存在新月体者72%复发，无新月体者仅35%复发)是复发的危险因素。

强化免疫抑制剂治疗对复发性MPGN患者的预后几乎无助，免疫抑制剂治疗对存在大量新月体的移植肾可能有益，然而，由于过度免疫抑制剂治疗可能带来严重不良反应。有报道环磷酰胺和大剂量吗替麦考酚酯可以治疗MPGN复发，但无临床对照研究证实这些疗法的安全性和效果。总之，治疗真正的“特发性”复发性MPGN的效果非常差，患者常由于疾病复发导致移植肾丢失[34]。

致密物沉积病(DDD) 以往也称MPGNⅡ型。DDD患者移植后疾病几乎全部复发(100%)。大部分受者血清C3仍然降低，约70%～80%的受者血中可检出针对C3Bb的循环抗体C3肾炎因子(C3Nef)，一些DDD受者可能存在H因子缺乏[36]。因此，当自体肾活检组织学改变符合MPGN，同时存在低补体血症和(或)免疫荧光染色仅见孤立的C3阳性时，可确诊DDD。确诊DDD时应再行补体调节缺陷的指标(H因子，I因子和膜辅助蛋白水平)检测。血清C3肾炎因子不能预测移植后DDD复发。

一些形态学改变与MPGN十分类似的疾病如单克隆免疫球蛋白沉积病常在移植后数月复发；近来新认识到临床表现类似DDD、形态学特点与MPGN Ⅰ型相似，但无免疫球蛋白沉积的C3肾炎，可通过检测补体H因子、I因子将其鉴别。目前不清楚C3肾炎是否能在移植肾复发，但推测如存在补体调节异常其也可在移植后复发。

目前尚缺乏有效措施治疗复发性DDD。Smith等[37]提出基于DDD患者存在补体调节缺陷(如H因子缺乏)。因此，在移植术前后应输注新鲜的冷冻血浆(但目前无随机对照研究)。H因子基因突变导致的非典型HUS患者采用血浆疗法取得了很好效果。血浆置换(替代新鲜冰冻血浆)和(或)联合抗CD20单克隆抗体有助中和抗H因子的抗体。Smith等[37]、McCaughan等[38]报道针对C5的单克隆抗体治疗DDD有益，但也缺乏随机对照研究。Licht等[39]则认为遗传因素引起H因子和I因子缺陷的患者需接受肝肾联合移植以避免疾病复发。

小结：无疑，原发性肾小球疾病在移植后复发影响移植肾存活率，但移植后复发性疾病无论临床表现还是病理改变均轻于自体肾疾病。因此，尽管疾病可能复发，但肾移植仍不失为可选的治疗ESRD的有效方法之一。

1 Barratt J,Eitner F,Feehally J,et al.Immune complex formation in IgA nephropathy:a case of the ‘right’ antibodies in the ‘wrong’ place at the ‘wrong’ time?Nephrol Dial Transplant,2009,24(12):3620-3623.

2 Floege J.Recurrent IgA nephropathy after renal transplantation.Semin Nephrol,2004,24(3):287-291.

3 Suzuki K,Honda K,Tanabe K,et al.Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan.Kidney Int,2003,63(6):2286-2294.

4 Ji S,Liu M,Chen J,et al.The fate of glomerular mesangial IgA deposition in the donated kidney after allograft transplantation.Clin Transplant,2004,18(5),536-540.

5 Chailimpamontree W,Dmitrienko S,Li G,et al.Probability,predictors,and prognosis of posttransplantation glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol,2009,20(4):843-851.

6 Andresdottir MB,Haasnoot GW,Doxiadis II,et al.Exclusive characteristics of graft survival and risk factors in recipients with immunoglobulin A nephropathy:a retrospective analysis of registry data.Transplantation,2005,80(8):1012-1018.

7 Coppo R,Feehally J,Glassock RJ.IgA nephropathy at two score and one.Kidney Int,2010,77(3):181-186.

8 Andresdottir MB,Haasnoot GW,Persijn GG,et al.HLA-B8,DR3:a new risk factor for graft failure after renal transplantation in patients with underlying immunoglobulin A nephropathy.Clin Transplant,2009,23(5):660-665.

9 Choy BY,Chan TM,Lo SK,et al.Renal transplantation in patients with primary immunoglobulin A nephropathy.Nephrol Dial Transplant,2003,18(11):2399-2404.

10 Kowalewska J,Yuan S,Sustento-Reodica N,et al.IgA nephropathy with crescents in kidney transplant recipients.Am J Kidney Dis,2005,45(1):167-175.

11 Berthoux F,El Deeb S,Mariat C,et al.Antithymocyte globulin (ATG) induction therapy and disease recurrence in renal transplant recipients with primary IgA nephropathy.Transplantation,2008,85(10):1505-1507.

12 Kennoki T,Ishida H,Yamaguchi Y,et al.Proteinuria-reducing effects of tonsillectomy alone in IgA nephropathy recurring after kidney transplantation.Transplantation,2009,88(7):935-941.

13 Briganti EM,Russ GR,McNeil JJ,et al.Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis.N Engl J Med,2002,347(2):103-109.

14 Pardon A,Audard V,Caillard S,et al.Risk factors and outcome of focal and segmental glomerulosclerosis recurrence in adult renal transplant recipients.Nephrol Dial Transplant,2006,21(4):1053-1059.

15 Moroni G,Gallelli B,Quaglini S,et al.Long-term outcome of renal transplantation in adults with focal segmental glomerulosclerosis.Transpl Int,2010,23(2):208-216.

16 Ponticelli C.Recurrence of focal segmental glomerular sclerosis (FSGS) after renal transplantation.Nephrol Dial Transplant,2010,25(1):25-31.

17 Weber S,Gribouval O,Esquivel EL,et al.NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant nephrotic syndrome and low post-transplant recurrence.Kidney Int,2004,66(2):571-579.

18 Savin VJ,McCarthy ET,Sharma M.Permeability factors in focal segmental glomerulosclerosis.Semin Nephrol,2003,23(2):147-160.

19 Raafat RH,Kalia A,Travis LB,et al.High-dose oral cyclosporin therapy for recurrent focal segmental glomerulosclerosis in children.Am J Kidney Dis,2004,44(1):50-56.

20 Canaud G,Zuber J,Sberro R,et al.Intensive and prolonged treatment of focal and segmental glomerulosclerosis recurrence in adult kidney transplant recipients:a pilot study.Am J Transplant,2009,9(5):1081-1086.

21 Dello Strologo L,Guzzo I,Laurenzi C,et al.Use of rituximab in focal glomerulosclerosis relapses after renal transplantation.Transplantation,2009,88(3):417-420.

22 Rodríguez-Ferrero M,Ampuero J,Anaya F.Rituximab and chronic plasmapheresis therapy of nephrotic syndrome in renal transplantation patients with recurrent focal segmental glomerulosclerosis.Transplant Proc,2009,41(6):2406-2408.

23 Ponticelli C,Passerini P.Can prognostic factors assist therapeutic decisions in idiopathic membranous nephropathy? J Nephrol,2010,23(2):156-163.

24 Sprangers B,Lefkowitz GI,Cohen SD,et al.Beneficial effect of rituximab in the treatment of recurrent idiopathic membranous nephropathy after kidney transplantation.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(5):790-797.

25 Rodriguez EF,Cosio FG,Nasr SH,et al.The pathology and clinical features of early recurrent membranous glomerulonephritis.Am J Transplant,2012,12(4):1029-1038.

26 Liebl R,Krämer BK.Recurrence and spontaneous remission of membranous nephropathy after renal transplantation.Clin Nephrol,2008,70(5):419-421.

27 Debiec H,Guigonis V,Mougenot B,et al.Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies.N Engl J Med,2002,346(26):2053-2060.

28 Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy.N Engl J Med,2009, 361(1):11-21.

29 Stahl R,Hoxha E,Fechner K.PLA2R autoantibodies and recurrent membranous nephropathy after transplantation.N Engl J Med,2010,363(5):496-498.

30 Debiec H,Martin L,Jouanneau C,et al.Autoantibodies specific for the phospholipase A2 receptor in recurrent and De Novo membranous nephropathy.Am J Transplant,2011,11(10):2144-2152.

31 El-Zoghby ZM,Grande JP,Fraile MG,et al.Recurrent idiopathic membranous nephropathy:early diagnosis by protocol biopsies and treatment with anti-CD20 monoclonal antibodies.Am J Transplant,2009,9(12):2800-2807.

32 D’Agati VD,Bomback AS.C3 glomerulopathy:what’s in a name?Kidney Int,2012,82(4):379-381.

33 Sethi S,Nester CM,Smith RJ.Membranoproliferative glomerulonephritis and C3 glomerulopathy:resolving the confusion.Kidney Int,2012,81(5):434-441.

34 Lorenz EC,Sethi S,Leung N,et al.Recurrent membranoproliferative glomerulonephritis after kidney transplantation.Kidney Int,2010,77(8):721-728.

35 Little MA,Dupont P,Campbell E,et al.Severity of primary MPGN,rather than MPGN type,determines renal survival and post-transplantation recurrence risk.Kidney Int,2006,69(3):504-511

36 Pickering MC,Cook HT.Translational mini-review series on complement factor H:renal diseases associated with complement factor H:novel insights from humans and animals.Clin Exp Immunol,2008,151(2):210-230.

37 Smith RJ,Alexander J,Barlow PN,et al.New approaches to the treatment of dense deposit disease.J Am Soc Nephrol,2007,18(9):2447-2456.

38 McCaughan JA,O’Rourke DM,Courtney AE.Recurrent dense deposit disease after renal transplantation:an emerging role for complementary therapies.Am J Transplant,2012,12(4):1046-1051.

39 Licht C,Weyersberg A,Heinen S,et al.Successful plasma therapy for atypical hemolytic uremic syndrome caused by factor H deficiency owing to a novel mutation in the complement cofactor protein domain 15.Am J Kidney Dis,2005,45(2):415-421.