具有免疫反应的乙型肝炎病毒感染动力学分析

方海泉,周铁军

(湖南农业大学理学院,湖南 长沙 410128)

具有免疫反应的乙型肝炎病毒感染动力学分析

方海泉,周铁军

(湖南农业大学理学院,湖南 长沙 410128)

首先建立了具有免疫反应参与的乙型肝炎病毒感染动力学新模型,利用Routh-Hurwitz判据,获得了正平衡点的局部渐近稳定的充分条件.其次建立了具有免疫时滞的数学模型,证明了随着时滞的增加,系统的稳定开关将会发生.

乙型肝炎病毒;免疫反应;时滞;平衡点;稳定性

1 引言

近年来,大量的数学模型被用于分析体内各种病毒感染动力学问题,针对未感染目标细胞y1、被感染细胞y2和游离病毒y3三者的相互作用关系,广泛采用如下常微分方程模型[1-3]来进行描述:

其中未感染目标细胞以常速率b生成,以速率d1y1(t)死亡,以速率cy1(t)y3(t)成为被感染细胞,其中c是描述感染过程的常数率,相当于未感染细胞与游离病毒的接触率.被感染细胞以速率cy1(t)y3(t)生成,以速率d2y2(t)死亡.游离病毒由被感染细胞死亡裂解而产生,其速率为ky2(t),以速率wy3(t)被清除.

模型(1)能较好地反映病毒与细胞之间的相互作用,然而,却没有考虑免疫系统的作用.医学界学者认为免疫系统在疾病的发展过程中起着至关重要的作用,是不可忽视的.因此,很多学者开始研究具有免疫应答的病毒感染动力学模型.文献[4]在系统(1)的基础上得到如下描述免疫应答的模型:

其中y4代表细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应强度.CTL对抗原增殖反应的速率为sy2(t)y4(t).在无刺激存在的情况下,CTL在hy4(t)速率下蜕变.感染细胞则在速率my2(t)y4(t)下被CTL所杀伤.参数s表示CTL反应性,早期的定义乃指特异性CTL遭遇感染细胞后的生长速度, m代表CTL杀伤感染细胞的速率,其它参数意义同模型(1).

模型(2)只考虑了细胞免疫的情形,文献[5]则考虑了仅有体液免疫反应发生的情形,其模型如下:

其中uy3(t)y4(t)表示体液免疫反应对抗原的清除速率,sy3(t)y4(t)表示血液中的病毒抗原成分诱导机体产生特异性免疫应答的强度,其它参数意义同模型(1)-(2).

本文主要研究体内乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染的动力学特性,HBV的致病机制迄今尚未完全清楚,近年来的大量研究结果表明,HBV并不直接引起肝细胞损伤,而机体的免疫病理反应可能是致肝细胞损伤的主要因素.HBV侵入机体后,首先感染以肝细胞为主的多种细胞,在细胞内复制产生完整的病毒颗粒并分泌HBsAg、HBeAg和HBcAg等抗原成分.在血液或肝细胞膜上的病毒抗原成分可诱导机体产生特异的体液免疫和细胞免疫应答.免疫反应的强弱与临床过程的轻重及转归有密切关系[6].在模型(1)-(3)的基础上,并结合HBV自身的生物学特性,得到如下具有免疫反应的乙型肝炎病毒感染模型:

模型(4)中的参数均为正常数,其中y1(t),y2(t),y3(t),y4(t)分别表示t时刻未感染的肝细胞数量、被感染病毒的肝细胞数量、血液中游离的抗原的密度、免疫反应强度.根据医学免疫学和医学微生物学理论,HBV并不直接引起肝细胞损伤,感染病毒的肝细胞在未死亡之前还可以继续繁殖,其出生率可近似等于未感染细胞的出生率b,且死亡率也可近似认为相等,都为d,未感染的肝细胞以速率cy1(t)y3(t)成为被感染细胞,其中c是描述感染过程的常数率,相当于未感染细胞与游离病毒的接触率,my2(t)y4(t)表示细胞免疫反应对感染病毒的肝细胞的清除速率,抗原由被感染的细胞以ky2(t)速率产生,以wy3(t)速率自然死亡,uy3(t)y4(t)表示体液免疫反应对抗原的清除速率,sy3(t)y4(t)表示血液中的病毒抗原成分诱导机体产生特异性免疫应答的强度,hy4(t)为抗体的代谢速率.

2 平衡点的存在性与稳定性

3 具有免疫时滞的HBV感染动力学性态

在生物医学中,很多反应都不是即时的,需要一定的时间,存在反应时滞,并且时滞对模型的动力学行为有重要的影响[79].根据病毒的生物学特性及医学免疫学原理,可以知道病毒从感染靶细胞并在细胞内复制合成新的病毒然后从靶细胞内释放出来需要一定的时间,机体内的免疫系统从接受抗原刺激到产生抗体也需要一定的时间,这里只考虑免疫时滞的情况.由模型(4)改进得到含时滞的模型如下:

这里τ(τ＞0)表示免疫细胞和抗体的生成时滞,其它参数的意义与模型(4)一样.显然,模型(5)的平衡点与模型(4)相同,为了研究正平衡点E2的稳定性,先引入以下引理.

数值模拟说明时滞会影响系统的动力学性态,如图1、图2所示.如果时滞充分小,平衡点E2渐近稳定,但是随着时滞的增大,模型(5)的解不再是渐近稳定的,而是出现周期振荡.这表明随着时滞的增加,稳定开关现象已经发生.

图1 τ=0.02时未感染病毒细胞数量随时间变化图

图2 τ=0.2时未感染病毒细胞数量随时间变化图

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Analysis of an HBV infection dynamics model in immune response

Fang Haiquan,Zhou Tiejun
(College of Sciences,Hunan Agricultural University,Changsha 410128,China)

Firstly,the new infection dynamic model of Hepatitis B Virus in immune response is established. By using Routh-Hurwitz criteria,the sufficient condition of local asymptotic stability of a positive equilibrium point is obtained.Secondly,the mathematical model with delay of immune response is discussed,and it is proved that the stable switch will occur with the delay increasing.

hepatitis B virus,immunity,delay,equilibrium point,stability

O175.13

A

1008-5513(2012)05-0635-06

2011-11-20.

湖南省财政厅项目(湘财教字[2010]51号).

方海泉(1985-),硕士,研究方向:生物数学.

2010 MSC:34D20,92D30