晚期食管癌FP方案时辰化疗近期疗效观察

王守华，蒋从飞

(响水县人民医院肿瘤科，江苏 响水 224600)

食管癌70% ～80%以上患者就诊时已属晚期［1］，单纯放疗或外科手术已难以控制。食管癌对化疗相对敏感，因此全身化疗在综合治疗中占有重要地位。本院自2007年1月至2010年12月应用5－氟尿嘧啶联合顺铂(FP)方案治疗晚期或接受过手术或放疗后复发的食管癌患者80例，治疗分2组进行，分别采取时辰化疗和常规化疗，而时辰化疗取得了更好的疗效、且毒副反应更低，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组晚期或接受过手术或放疗后复发的食管癌患者80例，男性52例，女性28例;年龄38～72岁，中位年龄56岁。常规化疗组40例:肺转移7例，肝转移14例，纵隔及锁骨上淋巴结转移16例，其他转移3例;时辰化疗组:肺转移8例，肝转移12例，纵隔及锁骨上淋巴结转移15例，其他转移5例。

1.2 化疗方法 时辰化疗组接受FP方案时辰化疗:顺铂 20 mg·m－2·d－1，T10∶00—T22∶00，d1～5;5 － 氟尿嘧啶500 mg·m－2·d－1，采用南通爱朋医疗器械有限公司生产的ZZB注药泵模拟正弦曲线给药，持续5 d，每21 d重复。常规化疗组接受FP方案常规化疗:所用药物及剂量同时辰化疗组，用药时间安排在T10∶00—T15∶00，2周期及以上化疗者评价化疗近期疗效(主要是转移灶)及毒副反应。

1.3 疗效及毒副反应评价方法 疗效按1997年UICC规定的疗效标准进行评价，完全缓解(CR):X线食管钡餐造影示病灶消失，管腔基本恢复正常，CT或PET/CT无肿瘤存在征象超过1个月;部分缓解(PR):X线食管钡餐造影及CT或PET/CT示可测量肿瘤缩小≥50%，无新病灶出现，持续超过1个月;稳定(SD):X线食管钡餐造影及CT或PET/CT示可测量肿瘤缩小＜50%，增大＜25%，持续超过1个月;进展(PD):X线食管钡餐造影及CT或PET/CT示可测量肿瘤增大≥25%，或有新病灶出现。以CR+PR计算总有效率。毒副反应按1981年WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒副反应分度标准，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0进行统计分析，计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 近期疗效 2组所有患者均顺利完成2周期以上化疗，可评价疗效。时辰化疗组CR 3例，PR 15例，SD 6例，PD 16例，总有效率为45.0%;常规化疗组CR 0例，PR 9例，SD 5例，PD 26例，总有效率为22.5%。时辰化疗组CR率高于常规化疗组，但差异无统计学意义(χ2=2.899，P ＞0.05)，可能与病例数较少有关。时辰化疗组总有效率高于常规化疗组，差异有统计学意义(χ2=4.528，P ＜0.05)。

2.2 毒副反应 时辰化疗组Ⅱ度或以上恶心呕吐、白细胞减少及血小板减少的发生率低于常规化疗组，差异均有统计学意义(χ2=37.602、48.134、6.262，P 均＜0.05)。而Ⅱ度或以上腹泻、胃肠道黏膜炎及肾毒性发生率比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表1。

表1 2组毒副反应比较

3 讨论

目前对食管癌有效的化疗药物仅有中度活性，FP方案已广泛用于治疗晚期食管癌，被认为是晚期食管癌的标准方案，但该方案的有效率也仅为33% ～36%，中位生存期仅6.7个月［2］;对转移灶的有效率仅25% ～35%［3］，且由于5－氟尿嘧啶和顺铂剂量较大，骨髓抑制和胃肠道反应也较重［4］，难在体质弱的肿瘤患者身上应用，同时对于提高患者生活质量并无益处。紫杉类药物的引入使疗效略有提高，Polee等［5］采用紫杉醇联合顺铂治疗食管癌的总有效率达到43%，但骨髓抑制、脱发等毒副反应明显增加，同时治疗费用也相应增加，这对于晚期姑息化疗患者不易接受。20世纪90年代以来，随着生物节律调节基因相继在多种动物种属乃至人类中被克隆定位，生物钟研究成为生命科学的研究热点。生物钟的研究成果为时辰生物学、时辰药理学提供了坚实的理论基础，使这些学科获得蓬勃生机。将生物钟的理论引入疾病的治疗中则形成时间治疗学，且在许多疾病的治疗中具有独特优势，尤其在肿瘤化疗方面，时辰化疗应运而生。5－氟尿嘧啶是时辰化疗领域中研究最多的药物，动物和人体的研究［6］均显示，恒速静脉滴注5－氟尿嘧啶，其血浆浓度并不恒定，而表现出明显的昼夜节律变化，超过80%的5－氟尿嘧啶由二氢嘧啶脱氢酶分解、代谢，因此，二氢嘧啶脱氢酶活性的昼夜节律是影响5－氟尿嘧啶血液浓度的决定性因素。从T0∶00—T10∶00，二氢嘧啶脱氢酶的活性较其他时间增加40%以上［7］，而此时进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞处于低谷，给予5－氟尿嘧啶，其毒副反应显著降低。5－氟尿嘧啶持续12 h静脉滴注正弦曲线方式给药，给药高峰在T4∶00，较 T13∶00、T19∶00 及恒速给药表现出明显优势的血药浓度分布，明显降低毒副反应［8］;在动物实验中，所有的铂类药物包括顺铂、卡铂及奥沙利铂，尽管其毒副反应的靶器官不同，但均在活动中具有最好的耐受性。主要原因可能与还原型谷胱甘肽分泌的昼夜节律有关，同一个体还原型谷胱甘肽的昼夜分泌有1～5倍的差异，高峰期在下午。根据还原型谷胱甘肽的昼夜节律，目前铂类药物的给药方法应T10∶00—T22∶00连续12 h正弦曲线方式给药，达峰时间应在T16∶00。Focan等［9］在一项比较2种大肠癌肝转移化疗方法的随机对照研究中指出，时辰化疗组和常规化疗组的客观有效率分别为53%和32%，中位生存期分别为19和14.9个月，显示了时辰化疗方案的优势。另外，还有学者［10］对92例初治患者采用同样的时辰化疗，得到53%的有效率，并观察到联合方案较单药应用的有效率明显提高。杨兴龙等［11］用时辰化疗法治疗晚期鼻咽癌患者27例，有效率为66.7%，明显优于常规化疗组，毒副反应比常规化疗组明显减轻。

本研究对80例晚期复发转移性食管癌患者采用5－氟尿嘧啶联合顺铂的FP方案时辰化疗，结果显示，时辰化疗组的总有效率为45.0%，明显高于常规化疗组的22.5%;Ⅱ度或以上恶心呕吐、白细胞减少及血小板减少等毒副反应发生率也明显比常规化疗组低。总之，FP方案时辰化疗对晚期食管癌具有高效低毒且经济的优势，值得临床推广应用。

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