雄激素受体在三阴性乳腺癌的表达及其预后意义

智英辉，尼 杰，田秀芳，张 敏，只向成

（天津医科大学附属肿瘤医院乳腺科 300060）

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her－2）均阴性的乳腺癌亚型，具有侵袭程度高，发病年龄早，容易局部复发和转移，不能从内分泌和靶向治疗中获益，预后较差，近年来雄激素受体（AR）在乳腺癌发生、发展的作用受到广泛关注，但其在乳腺癌的预后意义仍未明确，为探讨AR在TNBC的表达情况及其预后意义，回顾性分析本院2004年1月至2005年12月收治的153例TNBC患者临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集本院2004年1月至2005年12月收治的病理诊断为浸润性导管癌的TNBC女性患者153例，中位年龄为46（21～82）岁。所有患者均接受手术治疗并根据患者情况予以放、化疗等综合治疗。患者入选标准：（1）有完整的临床资料，包括一般情况、病理诊断、肿瘤大小、治疗方式和生存状况等；（2）就诊时患者无远处脏器转移；（3）未行新辅助化疗；（4）有较为完整的随访资料，包括首次复发转移时间、部位和（或）死亡时间；（5）免疫组化检测ER、PR和 HER－2表达均阴性；（6）AR免疫组化染色阳性细胞在10%以上。

1.2方法

1.2.1免疫组化 对153份石蜡包埋组织标本进行切片，每张切片4μm厚，石蜡包埋切片脱蜡，pH6.0的柠檬酸盐缓冲液行抗原修复，浸入0.3%过氧化氢液10min，阻断内源化过氧化氢酶的活性，10%的正常血清封闭，室温孵育10min，滴加1∶500的AR抗体，4℃，过夜，滴加生物素标记的二抗，37℃温箱孵育20min，滴加辣根酶标记链霉素的三抗，37℃温箱孵育20min，DAB染色。镜下细胞核染色细胞大于10%，被认为AR阳性，见封3图1。

1.2.2预后评价 评价指标为患者的无疾病进展时间（disease－free survival，DFS）及总生存时间（overall survival，OS）。DFS指从手术后的第1天开始至第1次复发、转移或死亡时间，OS指手术后第1天开始至死亡或末次随访时间。

1.2.3随访 采用门诊定期复查、信访和电话结合的方式，随访至患者死亡或截止日期为2010年12月。复发指临床或组织学显示同侧乳腺或区域淋巴结复发，远处转移指根据临床及影像学检查显示有远处病灶。

1.3统计学处理 用SPSS17.0统计软件进行统计分析。临床资料的描述采用百分比或中位数。单因素分析采用χ2检验及精确概率法检验；生存预后多因素分析采用Cox多元回归进行分析；生存分析用Kaplan－Meier法和Log－rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1临床病理特征 153例TNBC依据AR的表达阳性和阴性分为2组，43例为AR阳性（28.1%）。TNBC中AR阳性者具有较高的淋巴结阳性率及P53阳性率（P＜0.05），而年龄、绝经状态、肿瘤大小、组织学分级、肿瘤家族史、增殖细胞核抗原（PCNA）的表达、辅助化疗、辅助放疗，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。TNBC患者预后单因素分析，见表2。

2.2TNBC的复发和转移及生存状况 153例患者随访截止于2010年12月，中位随访时间为53个月（6～72个月），复发及转移者45例（29.4%），其中死亡28例，Kaplan－Meier生存分析显示，TNBC的5年无瘤生存率为70.6%，5年总生存率为81.7%。AR阳性5年DFS为51.2% ，5年OS为72.1% ，AR阴性5年DFS为81.8%，5年OS为87.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。TNBC患者5年DFS和OS的多因素分析见表3，TNBC不同AR状态的DFS和OS的生存曲线见封3图2、3。

表1 两组TNBC患者的临床病理特征的比较

续表1 两组TNBC患者的临床病理特征的比较

表2 TNBC患者预后单因素分析

续表2 TNBC患者预后单因素分析

表3 TNBC患者5年DFS和OS的多因素分析

3 讨 论

各种激素及其相应的核受体在人类乳腺的发育及功能的维持具有重要作用，AR在正常的细胞及肿瘤细胞中均有表达［1］，AR及其配体雄激素在乳腺癌的发生、发展具有重要作用［2－4］，但AR在乳腺癌的作用机制未被详尽阐述，AR在TNBC和转移性乳腺癌（ER、PR表达阴性）具有一定的表达率［5］，TNBC发病年龄早，易复发转移，高侵袭性，生存率低且缺乏有效的治疗手段［6－7］。目前国内、外相关文献表明，在乳腺癌中AR表达率为40%～70%［8－9］，本研究显示TNBC的 AR阳性率为28.1%，证实了先前的研究，在ER阴性的乳腺癌AR阳性率远低于ER阳性的乳腺癌，其AR阳性率超过70%［10］，但却高于Park等［11］报道的TNBC AR阳性率13.5%，这可能由于本研究选择的TNBC样本例数较少，病理类型均为浸润性导管癌，乳腺癌不同病理类型的AR表达情况不一致［12］，如浸润性小叶癌为83.3%，小管癌为100%，浸润性微乳头状癌为81.8%等。

TNBC中AR阳性患者具有较高的阳性淋巴结状态，与国外学者报道一致［13］，这可能是TNBC中AR阳性预后差的原因，而年龄、绝经状态、组织学分级、辅助化疗、辅助放疗等临床病理特征方面，AR阳性与AR阴性差异无统计学意义。本研究显示TNBC AR阳性具有较短的DFS和OS。有学者报道在TNBC中AR表达状态与其5年的DFS和OS不具有相关性［11］，Rong等［14］研究认为乳腺癌中 AR的表达与生存状况的关系依赖于ER表达状态，在ER阳性患者中AR阳性预后较好，而ER阴性患者中AR的表达状况与乳腺癌生存率无相关性，TNBC患者AR阳性具有较高的病死率。这可能由于雄激素是雌激素合成的前体物质，AR与ER的信号传导通路存在交互作用，AR可以抑制ER－α介导的乳腺癌细胞系的增长［15］，且在ER阴性者 AR阳性常伴有 Her－2基因的过表达［12］，但Rakha等［16］研究认为 TNBC中，尤其腋淋巴结阳性的AR阴性者具有较高的细胞核分级和复发转移率，多因素分析显示影响TNBC的独立预后因素为原发肿瘤大小及转移淋巴结数目，AR的表达状态与TNBC的预后不具有相关性，但TNBC AR阳性者具有较高的复发率和病死率，这些结果表明AR阳性的TNBC具有高侵袭性，预后较差。

然而，TNBC中AR与其生存率之间的相关性报道不一致，这可能由于选择的TNBC样本例数少、随访时间不同，以及各实验室检测AR的技术条件不一致所致。本研究的不足之处也在于选择样本例数少，随访时间不够长，存在失访，选择病理类型单一，未考虑不同化疗方案对TNBC患者生存率的影响。

总之，本研究的结果表明AR在TNBC组织具有一定的表达率，且AR的表达状态与TNBC的预后相关，AR的表达状态在TNBC的预后及治疗中可能具有重要的临床意义，AR可以作为潜在的治疗新靶点，为TNBC提供新的治疗策略，从而改善TNBC的预后。

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