重组人脑利钠肽治疗顽固性心力衰竭临床疗效观察

张德春

（重庆市万州区人民医院心血管内科 404000）

顽固性心力衰竭（refractory heart failure，RHF），又称难治性心力衰竭，主要是指部分慢性心力衰竭患者经卧床休息、控制饮食，采用利尿剂、洋地黄、血管扩张及血管紧张素抑制剂（ACEI）等治疗后，临床症状不能得到有效控制或改善，甚至加重，为心血管内科的一种高危病，病死率高，目前缺乏有效的治疗方法［1］。重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）是通过DNA重组技术合成的一种心肌内源性脑钠肽药物，目前临床上主要用来治疗失代偿心力衰竭的患者，其安全性和可靠性已得到临床论证［2］。rhBNP用于治疗慢性心力衰竭已成为目前研究的热点，本文旨在探讨RHF患者应用rhBNP和硝酸甘油（nitroglycerin，NTG）后，对比观察患者心力衰竭相关指标的变化，评价rhBNP的临床疗效和安全性，以期为rhBNP治疗RHF提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2009年5月至2011年6月因休息或轻微活动时出现呼吸困难而入住本院心内科的RHF患者。入选标准：（1）既往诊断为慢性心力衰竭，NYHA心功能分级符合Ⅲ～Ⅳ级诊断标准；（2）常规治疗包括卧床休息，采用利尿剂、洋地黄、血管扩张剂及ACEI等措施，治疗2d无效。排除标准：（1）伴心源性休克，血容量不足或低钠低氯血症及任何其他临床情况禁忌给予静脉血管扩张剂的患者；（2）伴严重的肝、肾功能不全者（SCr＞265mmol/L，ALT高于正常上限的3倍，TBIL高于正常上限的3倍）；（3）收缩压（SBP）≤90mm Hg；（4）肥厚型限制性心肌病及缩窄性心包炎。退出研究标准：（1）患者在药物最低维持剂量的情况下仍出现低血压，并排除血容量不足等其他原因；（2）心力衰竭明显恶化。对符合入选条件的86例患者，签署试验知情同意书后，按随机对照原则，采用单盲法随机分成两组，即常规治疗联合静脉滴注NTG治疗组（NTG组）和常规治疗联合rhBNP治疗组（rhBNP组），每组43例。NTG组：男24例，女19例；年龄（61.2±8.1）岁；体质量（61.4±8.7）kg；其中，急性冠状动脉综合征（ACS）27例，原发性高血压13例，扩张型心肌病1例，风湿性心脏病2例。rhBNP组：男25例，女18例；年龄（61.6±9.0）岁；体质量（62.8±5.4）kg。其中，ACS 25例，原发性高血压15例，扩张型心肌病2例，风湿性心脏病1例。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 NTG组NTG（北京益民药业有限公司，生产批号：20111114）初始以5μg/min的速率泵入，然后根据患者的血压、心率，每3～5分钟增加5～10μg，至20μg/min，连用3d；rhBNP组rhBNP（商品名：心脉隆，云南省腾冲制药厂，生产批号：20111121）首次负荷剂量1.5～2.0μg/kg静脉推注，继而以速率0.007 5～0.010 0μg.kg－1.min－1，连续静脉泵入3d。停用NTG和rhBNP后，继续常规抗心力衰竭治疗，7d后对比两组患者在治疗前、后的临床症状、心功能、尿量、体征以及血浆BNP、SCr、钠、钾浓度的变化及不良反应的发生率。

1.2.2血浆BNP、SCr、钠和钾检测 所有入选患者均在治疗前和治疗7d后采集空腹静脉血，送本院检验科检测血浆BNP、SCr、钠、钾浓度。

1.2.3心功能测定 所有入选患者均在治疗前和治疗7d后进行心脏超声检查，对两组患者左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室射血分数（LVEF）进行评估。

1.2.4疗效及安全性评价标准 （1）观察指标：观察治疗前和治疗7d后患者的心率（HR）、SBP、舒张压（DBP）及尿量的变化，以及患者呼吸困难程度（呼吸困难程度评分：平卧位4分，夜间阵发性呼吸困难3分，半坐位2分，端坐呼吸1分）。（2）计算治疗前和治疗7d后分值之差：明显好转3分，中度好转2分，轻度好转1分，无变化0分；轻度恶化－1分、中度恶化－2分、重度恶化－3分。综合评价上述指标后，显效为患者的心率、呼吸正常，血压平稳，尿量变多，呼吸困难程度评分为3分；有效为患者的上述症状均有所好转，呼吸困难程度评分为1～2分；无效为患者的所有症状均无改善，甚至加重，呼吸困难程度评分为－3～0分。（3）不良反应：观察治疗前和治疗7d后患者过敏、恶心、低钾血症、低血压及心律失常发生情况，以及血清钠、钾、SCr浓度变化。

1.3统计学处理 采用SPSS18.0统计学软件进行分析。所有数据均以s表示，计量资料组间均数的比较采用单因素方差分析，组间的两两比较采用LSD－t检验；计数资料组间对比采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后临床相关指标比较 两组患者治疗前HR、SBP、DBP、呼吸困难程度及尿量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗过程中，两组分别有1例在用药初期使用最低维持量时出现低血压而退出研究；治疗7d后与治疗前比较，两组患者HR、SBP、DBP、呼吸困难程度及尿量均有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗7d后，与NTG组比较，rhBNP组患者SBP、DBP、呼吸困难程度及尿量明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2两组患者治疗前后生化指标比较 与治疗前比较，治疗7d后，两组患者血钾、血钠及SCr均无明显变化（P＞0.05）；治疗前，两组血浆BNP水平差异无统计学意义；治疗7d后，两组患者血浆BNP水平较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗7天后，与 NTG组比较，rhBNP组患者血浆BNP水平显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者治疗前后临床相关指标比较（s，n＝42）

表1 两组患者治疗前后临床相关指标比较（s，n＝42）

a：P＜0.05，与同组治疗前比较；b：P＜0.05，与 NTG组治疗7d后比较。

NTG 组rhBNP 组指标治疗前 治疗7d后 治疗前 治疗7d后SBP（mm Hg）130.00±12.40 101.40±7.20a 132.30±13.20 110.00±6.10ab DBP（mm Hg）75.00±9.20 64.10±4.10a 75.40±8.20 67.30±5.40ab HR（次/分）94.30±15.20 85.40±5.30a 93.90±14.80 84.90±5.10a尿量（mL）375.00±211.00 1 689.60±221.40a 382.00±209.00 2 082.80±283.20ab呼吸困难（分）2.11±0.78 2.67±0.39a 2.07±0.78 3.21±0.65ab

表2 两组患者治疗前后生化指标比较（s，n＝42）

表2 两组患者治疗前后生化指标比较（s，n＝42）

a：P＜0.05，与同组治疗前比较；b：P＜0.05，与 NTG组治疗7d后比较。

组指标治疗前 治疗7d后 治疗前 治疗7d后3.92±0.31 3.94±0.32 3.96±0.27 3.93±0.20血钠（mmol/L）135.50±5.2 135.30±5.30 135.80±4.90 135.30±4.40 SCr（mmol/L）109.30±13.90 108.90±25.80 107.40±22.80 109.50±16.30 BNP（mg/L）1 378.20±130.30 1 006.80±156.40a 1 352.80±124.3 824.50±120.50血钾（mmol/L）ab

2.3两组患者治疗前后不良反应比较 在用药过程中，两组各有1例在用药初期使用最低维持量出现低血压而退出研究。治疗7d后，其余均未出现低血压的情况；其中NTG组发生低钾血症2例，心律失常2例，恶心1例；rhBNP组发生低钾血症1例，心律失常1例，无恶心病例；两组均未出现过敏的不良反应。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4两组患者治疗前后心功能指标比较 治疗前两组患者LVESV、LVEDV、LVEF差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗7d后，NTG组患者心功能与治疗前比较，LVESV、LVEDV、LVEF改善不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；但rhBNP组患者心功能与治疗前和NTG组治疗7d后比较，LVESV、LVEDV、LVEF改善均明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较（s，n＝42）

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较（s，n＝42）

a：P＜0.05，与同组治疗前及NTG组治疗7d后比较。

NTG 组rhBNP 组指标治疗前 治疗7d后 治疗前 治疗7d后LVESV 189.0±51.1 190.4±52.1 192.7±41.0 180.9±48.1a LVEDV 232.1±47.6 245.1±51.4 233.0±50.2 230.1±49.1a LVEF 38.4±8.8 38.9±5.1 39.2±1.5 43.9±2.0a

2.5两组患者治疗7d后疗效比较 在患者接受治疗7d后，部分患者的SBP降低程度、呼吸和肺动脉等体征均有不同程度的改善，其中，rhBNP组的42例患者中38例有效，有效率为90.5%；而NTG组患者中28例有效，有效率仅为66.7%；两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗7d后疗效比较（n＝42）

3 讨 论

BNP是体内惟一天然的肾素－血管紧张素－醛固酮拮抗剂，在扩张血管、维持血压、促进钠排泄和利尿、维持心脏代偿状态及延缓心力衰竭发展方面起着重要的作用。BNP主要由心室细胞在容量或压力负荷过重时分泌［3－4］。rhBNP具有与内源性BNP相同的生理功能［5］，能够扩张动、静脉，减轻心脏前、后负荷，在无直接影响正性肌力的情况下，可增加心脏每搏输出量，促进钠排泄和利尿，并抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统等［6－11］。rhBNP的上述作用均有助于改善心力衰竭患者临床症状，拮抗神经内分泌激素过度激活，改善心力衰竭患者血流动力学状态，减少患者住院率，降低病死率。目前临床上主要用来治疗失代偿心力衰竭的患者［12］。本研究以RHF为研究对象，旨在评价rhBNP在治疗RHF患者过程中的临床疗效和安全性。

本研究结果发现，与治疗前比较，NTG组和rhBNP组患者血压明显下降，心率明显下降，尿量明显增多，呼吸困难症状明显改善，表明NTG和rhBNP都能改善RHF患者的临床症状。与NTG组比较，rhBNP组患者在降低血压和心率，利尿及改善呼吸困难症状方面更有效，表明在改善RHF临床症状方面rhBNP比NTG更有效；且与NTG组比较，rhBNP组患者血浆BNP下降更加明显，从而提示rhBNP比NTG更能改善RHF患者临床症状，可能归因于rhBNP有效补充了内源性BNP的不足或者改善了BNP的抵抗，从而部分恢复了内源性BNP拮抗肾素－血管紧张素－醛固酮系统过度激活的作用。且本研究结果显示，rhBNP对血钾、钠、SCr水平均无不利影响；针对药物的不良反应，本研究观察了各组患者过敏、恶心、低钾血症、低血压和心率失常的发生情况，两组比较，差异无统计学意义，除每组各有1例因低血压退出研究外，其余不良反应给予对症治疗后均得到改善。提示rhBNP在治疗RHF方面其安全性良好，结果与Pfisterer等［13］用rhBNP治疗心肌梗死后心力衰竭的研究结果相似。本结果显示，与治疗前比较，经rhBNP治疗7d后，血浆BNP水平明显下降，与国外报道一致［14］；与治疗前和NTG组比较，经rhBNP治疗7d后，rhBNP组患者LVESV、LVEDV、LVEF均明显改善，其原因可能是心力衰竭患者静脉用rhBNP后产生血管扩张效应，此作用通过血管平滑肌细胞表面的环磷酸鸟苷（cGMP）偶联受体所介导的血管扩张效应（动、静脉均发生扩张），使心输出量和心脏指数增加，从而改善患者LVESV、LVEDV、LVEF。

本研究通过评分的方法评估发现，rhBNP组有效率达90.5%，而NTG组有效率仅为66.7%，提示对于RHF患者应用rhBNP进行治疗，其疗效优于NTG。此研究结果与杨力生［15］应用rhBNP治疗充血性心力衰竭的研究结果相近。

综上所述，rhBNP治疗RHF，患者心功能改善明显，临床疗效确切，而且对电解质、肾功能无明显影响，治疗安全性好，其作为新的血管扩张药物应用于临床，将为RHF的治疗开辟新的前景。

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