门静脉灌注化疗联合5－氟尿嘧啶缓释剂区域性植入治疗进展期胃癌疗效观察

邵 华，何治军，苗永昌，夏春咸，王 刚

门静脉灌注化疗联合5－氟尿嘧啶缓释剂区域性植入治疗进展期胃癌疗效观察

邵 华，何治军，苗永昌，夏春咸，王 刚

目的 观察门静脉灌注化疗联合5－氟尿嘧啶 (5－FU)缓释剂区域性植入治疗进展期胃癌的疗效。方法 选取2007年10月—2009年3月我科诊治的进展期胃癌患者136例，根据是否进行术中门静脉灌注化疗或5－FU缓释剂区域性植入，分为门静脉灌注化疗联合5－FU缓释剂区域性植入组37例 (A组)，单纯5－FU缓释剂区域性植入组34例 (B组)，单纯门静脉灌注化疗组33例 (C组)，单纯手术对照组32例 (D组)。各组患者均根据肿瘤部位和侵犯程度行标准D2根治性手术，术后4周统一行5－FU、奥沙利铂 (OXA)、亚叶酸钙 (CF)方案 (FOLFOX6方案)化疗6个周期。观察各组出现的并发症及不良反应情况，血常规及肝肾功能变化。各组患者定期复查并随访3年，了解其肝转移或局部复发情况，记录患者3年生存率。结果 术后各组患者均完成了随访，无失访病例。A组肝转移或局部复发率为10.8%(4/37)、B组为29.4%(10/34)、C组为30.3%(10/33)、D组为56.3%(18/32)，差异有统计学意义 (χ2=16.670，P＜0.05);其中A组肝转移或局部复发率低于B组、C组和D组，差异均有统计学意义 (χ2值分别为3.873，4.142和16.313，P＜0.05);B组和C组肝转移或局部复发率低于D组，差异均有统计学意义 (χ2值分别为4.861和4.461，P＜0.05)。A组3年生存率为91.9% (34/37)、B组为73.5% (25/34)、C组为72.7%(24/33)、D组为46.9%(15/32)，差异有统计学意义 (χ2=17.352，P＜0.05);其中A组3年生存率高于B组、C组和D组，差异均有统计学意义 (χ2值分别为4.254，4.510和16.894，P＜0.05);B组和C组3年生存率高于D组，差异均有统计学意义 (χ2值分别为4.905和4.524，P＜0.05)。各组均有并发症及不良反应发生，但A、B、C组未影响术后化疗，且血常规及肝肾功能无明显异常。结论 门静脉灌注化疗联合5－FU缓释剂区域性植入治疗可显著降低进展期胃癌患者肝转移或局部复发率，提高其3年生存率，效果优于单纯门静脉灌注化疗或5－FU缓释剂区域性植入，且操作简单、定位准确、安全可行，值得临床推广应用。

胃肿瘤;化学疗法，肿瘤，局部灌注;氟尿嘧啶;门静脉

胃癌是世界范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一，在南美洲、东欧、亚洲及前苏联地区发病率较高［1］。进展期胃癌根治性术后体内微小转移灶 (亚临床病灶)是术后治疗的重点，也是影响患者预后的关键因素［2］。体积微小的转移灶以及尚未在肝脏内正式着床的肿瘤转移细胞对化疗敏感性较高，根治术中结合化疗等措施可有效地杀灭残留在肝脏内的微小转移灶或癌细胞，以达到防止肝转移、提高临床疗效的目的［3］。本研究回顾性分析我科诊治的136例进展期胃癌患者的临床资料，探讨术中门静脉灌注化疗联合5－氟尿嘧啶 (5－FU)缓释剂区域性植入治疗对进展期胃癌术后局部复发、肝转移、生存时间、并发症及不良反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年10月—2009年3月我科诊治的进展期胃癌患者136例，根据是否进行术中门静脉灌注化疗或5－FU缓释剂区域性植入，分为门静脉灌注化疗联合5－FU缓释剂区域性植入组37例 (A组)，单纯5－FU缓释剂区域性植入组34例 (B组)，单纯门静脉灌注化疗组33例 (C组)，单纯手术对照组32例 (D组)。各组患者术前均无远处转移，卡氏评分＞80分，术后无化疗禁忌证。各组患者的性别、年龄、病理类型、胃癌TNM分期、手术方式比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)，具有可比性。

1.2 治疗方法 各组患者均根据肿瘤部位和侵犯程度行标准D2根治性手术，手术由同一医疗小组实施。各组患者于术后4周统一行5－FU、奥沙利铂 (OXA)、亚叶酸钙 (CF)方案 (FOLFOX6方案)化疗6个周期。

1.2.1 5－FU缓释剂区域性植入 根据术中肿瘤部位，将5－FU缓释剂 (先声芜湖中人药业)800 mg植入肿瘤切缘及淋巴结清扫区域，每一植药点植药不超过150 mg，为避免影响手术吻合口愈合，要求植药点与吻合口距离≥2 cm。给药方法:术中直视下使用专用穿刺针刺入目标部位，有潜在残留的组织中各穿刺植入点间隔1～2 cm形成立体网状结构，扩大药物的作用面积。

表1 各组一般资料比较Table 1 Comparison of general information in each group

1.2.2 门静脉灌注化疗 术中选择相应的胃右静脉、胃左静脉进行门静脉灌注化疗，静脉插管困难者解剖胃网膜右静脉，分离血管后置入内径为1.00 mm的硅胶管，灌注化疗药物为阿霉素40 mg、丝裂霉素8 mg、5－FU 500 mg，灌注结束后拔除导管，结扎静脉后再行胃癌根治术。

1.3 观察指标 记录患者术后有无出血、吻合口漏、肠穿孔、肠梗阻、腹腔化脓性感染等并发症及不良反应;观察并记录患者血常规变化，术后第3天、第7天、第14天复查肝肾功能。

1.4 随访 以门诊或电话方式进行随访，随访3年，截止日期为2012－03－31。患者术后3年内每3个月复查1次，复查内容包括查体、癌胚抗原 (CEA)测定、肝脏B超及上腹CT检查，以了解肝转移或局部复发情况;记录患者3年生存率。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0软件包进行统计学分析，计量资料以 (±s)表示，采用单因素方差分析;计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝转移或局部复发情况 术后各组患者均完成了随访，无失访病例。A组肝转移或局部复发率为10.8%(4/37)，B组为 29.4% (10/34)、C组为 30.3%(10/33)、D组为56.3%(18/32)。各组肝转移或局部复发率比较，差异有统计学意义 (χ2=16.670，P＜0.05);其中 A组肝转移或局部复发率低于B组、C组和D组，差异均有统计学意义 (χ2值分别为3.873，4.142和 16.313，P＜0.05);B组和C组肝转移或局部复发率低于D组，差异均有统计学意义 (χ2值分别为4.861和4.461，P＜0.05)。

2.2 3年生存率 随访到截止日期，A组生存率为 91.9% (34/37)、B组为73.5%(25/34)、C组为 72.7% (24/33)、D组为46.9%(15/32)。各组3年生存率比较，差异有统计学意义 (χ2=17.352，P＜0.05);其中 A组3年生存率高于B组、C组和D组，差异均有统计学意义 (χ2值分别为4.254，4.510和16.894，P＜0.05);B组和C组3年生存率高于D组，差异均有统计学意义 (χ2值分别为4.905和4.524，P＜0.05)。

2.3 观察指标 各组患者手术切口均为Ⅰ期/甲级愈合。并发症方面，A组出现吻合口漏1例，B组肠梗阻1例、肠穿孔1例，C组内出血1例，D组吻合口漏1例、肠穿孔1例、腹腔内感染2例;不良反应方面，A组出现血常规或肝肾功能异常2例，恶心呕吐2例，腹痛2例;B组出现血常规或肝肾功能异常2例，恶心呕吐1例，腹痛反应1例;C组出现恶心呕吐2例，腹痛2例，均未影响术后化疗;D组出现恶心呕吐3例，腹痛2例。各组患者血常规及肝肾功能无明显异常。

3 讨论

目前东西方在D2根治性手术作为胃癌的标准手术方式上已初步达成共识［4－5］。进展期胃癌多伴有区域性淋巴结转移，其中20%～80%的患者伴有腹腔内脱落或游离的肿瘤细胞，是影响肿瘤复发及术后生存率的主要因素，而全身化疗对降低局部复发率效果欠佳［6－7］。腹腔灌注化疗可以在腹腔局部形成较高的药物浓度并直接作用于癌细胞，对于术后残留的微小转移灶，尤其是腹膜转移者，早期给予腹腔灌注化疗疗效较好。但传统的腹腔内灌注化疗因药物可被腹膜迅速吸收，控制效果常不满意［8－9］。5－FU 缓释剂区域性植入可在局部形成持续的较高的药物浓度，动物实验证实，5－FU缓释剂区域性植入的有效药物浓度可维持360 h以上，渗透扩散半径为 3 ～5 cm［10］。

陈积贤等［11］研究发现，胃癌患者探查前门静脉血癌细胞阳性率为53%，而探查后升高为81%，考虑与手术操作和挤压等有关，其使癌细胞脱落增加，进而导致肝内微小转移。赵增顺等［12］对胃癌患者门静脉血单细胞转移进行研究，结果发现其门静脉血癌细胞总阳性率达60%。早期解决进展期胃癌患者肝内转移对延长患者生存率十分重要。门静脉灌注化疗可预防肿瘤细胞在门静脉系统内着床并抑制初期肿瘤细胞的增殖，可减少化疗药物在外周血和其他部位的扩散，进而降低了不良反应发生率［13－14］，其应用在大肠癌的治疗中较为广泛且技术相对成熟，而关于胃癌门静脉灌注化疗的研究报道较少。门静脉灌注化疗有置泵和术中一次性灌注等途径，但各有优缺点，5－FU缓释剂区域性植入可弥补术中门静脉一次性灌注化疗的不足。

本研究采用门静脉灌注化疗联合5－FU缓释剂区域性植入治疗进展期胃癌患者，结果发现A组患者肝转移或局部复发率显著低于B组、C组和D组，且B组和C组显著低于D组，表明门静脉灌注化疗联合5－FU缓释剂区域性植入治疗可显著降低进展期胃癌患者肝转移或局部复发率，效果优于单纯门静脉灌注化疗或5－FU缓释剂区域性植入。对患者进行随访发现，A组患者3年生存率显著高于B组、C组和D组，且B组和C组高于D组，表明门静脉灌注化疗联合5－FU缓释剂区域性植入治疗可显著提高进展期胃癌患者3年生存率。各组患者术后切口愈合良好，虽有不同程度的并发症及不良反应出现，但均未影响治疗，且血常规及肝肾功能无明显异常，表明门静脉灌注化疗联合5－FU缓释剂区域性植入治疗安全可行，且操作简单、定位准确，值得临床推广应用。

但本研究样本例数较少，随访时间较短，对门静脉灌注化疗联合5－FU缓释剂区域性植入治疗进展期胃癌的远期疗效和确切机制有待进一步研究验证。

1 Ajani JA.Chemotherapy for gastric carcinoma［J］.New and Old Options，1998，12(10 Suppl 7):44－47.

2 Cervantes A，Rosell S，Roda D，et al.The treatment of advanced gastric cancer:current strategies and future perspectives［J］.Ann Oncol，2008，19(5):103 －107.

3 Narita M，Oussoultzoglou E，Chenard MP，et al.Impact of biomarkers expression before and after portal vein embolization on recurrence after two－stage hepatectomy for colorectal liver metastases ［J］.J Gastrointest Surg，2012，16(3):5554－561.

4 Sasako M，Sano T，Yamamoto S，et al.D2lymphadenectomy alone or with para－aortic nodal dissection for gastric cancer［J］.N Engl J Med，2008，359(5):453 －462.

5 Songun I，Putter H，Kranenbarg EM，et al.Surgical treatment of gastric cancer:15－year follow－up results of the randomized national Dutch D1 D2 trial ［J］. LancetOncol，2010，11(5):439－449.

6 Sethna KS，Sugarbaker PH.New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy ［J］.Cancer Ther，2004，2:79－84.

7 Sugarbaker PH.Strategies for the prevention and treatment of peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer ［J］.Cancer Invest，2005，23(2):155－172.

8 Sugarbaker PH，Yu W，Yonemura Y.Gastrectomy，peritoneal，and perioperative intraperitonealchemotherapy:the evolution of treatment strategies for advanced gastric cancer［J］.Semin Surg Oncol，2003，21(4):233－248.

9 Sautner T，Hofbauer F，Depisch D，et al.Adjuvant intraperitoneal cisplatin chemotherapy does not improve long－term survival after surgery for advanced gastric cancer［J］.J Clin Oncol，1994，12(5):970 －974.

10 Sato A，Nakamachi M.Clinical development of chemotherapy for advanced gastric cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2008，35(9):1461－1466.

11 陈积贤，黄建武，张洁，等.胃癌患者门静脉血中p53和k－ras基因突变的检测及其临床意义 ［J］.中华普通外科杂志，2006，21(10):739－741.

12 赵增顺，王少文，焦喜林，等.门静脉单细胞转移检测在胃癌根治术中的应用［J］.中华外科杂志，1999，37(5):317.

13 Ishida H，Iwama T，Mishima.The significance of portal vein chemotherapy for liver micrometastasis:an experimental study of a rat model［J］.Surg Today，1994，24:900－905.

14 Cagol PP，Pasqual E，Bacchetti S.Potential advantages of locoregional intra－arterial chemotherapy ［J］.IvVivo，2006，20(6A):777－779.

Regional Sustained－release Chemotherapy Combined with Interventional Therapy in Treatment of Gastric Cancer

SHAO Hua，HE Zhi－jun，MIAO Yong －chang，et al.Department of Gastrointestinal Surgery，the Second Hospital of Lianyungang，Lianyungang 222006，China

s】 Objectives To explore the effect of 5－fluorouracil(5－FU)sustained release chemotherapy coupled with interventional therapy in treating gastric cancer(GC).Methods A total of 136 GC patients were divided into groups A(n=37，given chemotherapies of combined portal vein infusion and sustained－release 5－FU)，B(n=34，given 5－FU chemotherapy)，C(n=33，given portal vein infusion)，D(n=32，given operation).All patients were given standard D2 radical surgery based on tumor sites and invading degrees，and 6－cycle FOLFOX6 chemotherapy regime 4 weeks after operation.Complications，adverse reactions and changes of blood and functions of liver and kidney were observed.Three－ year survival rates recorded.ResultsAll groups completed follow － ups，without loss to follow cases.The rate of hepatic metastasis and local failure was 4/37 in group A，10/34 in group B，10/33 in group C，18/32 in group D，the difference was significant(χ2=16.670，P ＜0.05);thereinto lower in group A than in groups B，C，D(χ2=3.873，4.142，16.313，respectively，P ＜0.05);lower in groups B，C than in group D(χ2=4.861，4.461，respectively，P ＜0.05).Three－year survival rate was 34/37 in group A，25/34 in group B，24/33 in group C，15/32 in group D，the difference was significant(χ2=17.352，P ＜0.05);thereinto higher in group A than in groups B，C，D(χ2=4.254，4.510，16.894，respectively，P ＜0.05)，higher in groups B，C than in group D(χ2=4.905，4.524，respectively，P ＜0.05).Each group had complications and adverse reactions，not influencing curative effects.ConclusionChemotherapy of combined portal vein infusion and 5 －FU，easy to operate，safe and feasible with accurate positioning，can reduce the rate of hepatic metastasis and local failure of advanced GC patients and is worth generalizing and applying clinically.

Stomach neoplasms;Chemotherapy，cancer，regional perfusion;Fluorouracil;Portal vein

R 735.2

B

1007－9572(2012)10－3405－03

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.10.067

222006江苏省连云港市第二人民医院胃肠外科

2012－05－15;

2012－09－09)

(本文编辑:鹿飞飞)