替米沙坦对老年不稳定型心绞痛患者血清hs－CRP、MMP－9和AngⅡ水平的影响1）

郭倩云，郭完计，李 晶，来春林

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种慢性低程度的炎症反应［1］，血液中的一些炎症指标水平与将来的心血管事件相关［2］。血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（Angiotensin receptor blockers，ARB）类药物可能具有独立于降压的抗炎作用，可降低冠状动脉事件的发生率，改善冠心病（CHD）患者的预后［3］。本文主要探讨ARB类药物替米沙坦对老年不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）患者血清炎症因子高敏C－反应蛋白（hs－CRP）、基质金属蛋白酶－9（matrix metalloproteins－9，MMP－9）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）的影响，为临床应用替米沙坦防治AS提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 2008年7月—2009年12月晋城市人民医院心内科收治老年不稳定型心绞痛患者100例，用分层抽样法随机分为常规治疗组和替米沙坦组。常规治疗组50例，男27例，女23例，年龄（64.23±8.6）岁；替米沙坦组50例，男25例，女25例，年龄（65.74±7.8）岁。

1.1.2 入选标准 患者入院前48h内至少发生1次静息性心绞痛；发作时心电图相关导联有或无缺血性ST－T改变，舌下含服硝酸甘油后胸痛历时15min以上方缓解，疼痛缓解后心电图恢复至发病前状态：心肌酶学水平不超过正常高限；既往己行冠脉造影确诊或既往未做冠脉造影者，一周内行冠脉造影确诊；年龄≥60岁。

1.1.3 排除标准 心房纤颤、脑血管病、肝肾功能异常、内分泌紊乱、甲状腺机能异常、凝血功能异常、肿瘤及感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 常规治疗组按要求服用硝酸酯类、β－阻滞剂、钙拮抗剂、抗血小板药物及调血脂药物。替米沙坦组除服用硝酸酯类、β－阻滞剂、钙拮抗剂、抗血小板药物及调血脂药物外，加服替米沙坦片（商品名美卡素，勃林格殷格翰药业有限公司生产）80mg／d，连服6个月。

1.2.2 收集临床基本资料 对所有入选人员采集相关病史，包括姓名、性别、年龄、血压、体重指数、吸烟、高血压病病史、冠心病家族史、糖尿病史，常规检查肝肾功能、血糖、甲状腺功能、凝血功能，做心电图、胸部X线、超声心动图。

1.2.3 样本收集 治疗前及治疗后6个月清晨空腹抽取静脉血7mL，测定血清hs－CRP、MMP－9、AngⅡ、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C），并再次测量血压。

1.2.4 方法与仪器 血清hs－CRP、MMP－9、AngⅡ、浓度在美国Beckman Couter DXC800型全自动生化仪上采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测。TG、TC、HDL－C、血糖在TO60型全自动生化仪（HITACHI）上测定。LDL－C按Friedewald公式计算，即LDL－C＝TC－HDL－C／2.2。

1.2.5 血压测量 患者于安静平卧位下应用水银柱血压计按标准方法测量右上肢肱动脉血压。收缩压（SBP）、舒张压（DBP）分别以Korotkoff第一音、第五音为记录值，相隔2min重复测量，均取2次测量后的平均值。如果2次测量的SBP或DBP读数相差＞5mmHg，则相隔2min后再次测量，然后取3次读数的平均值。

1.2.6 心血管事件观察 所有患者通过门诊与电话相结合方式进行随访6个月，观察内容包括心绞痛、心肌梗死、心功能不全、心律失常、脑卒中等。

1.2.7 统计学处理 计数资料比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示。采用t检验。用SPSS12.0软件。

2 结 果

2.1 两组患者临床基线资料 两组性别、年龄、吸烟、糖尿病、高血压病病史、冠心病家族史等方面均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组各项指标比较 两组血清炎性细胞因子hs－CRP、MMP－9水平在治疗6个月后均明显降低（P＜0.05），但替米沙坦组较常规治疗组更低（P＜0.05）；两组血清炎性细胞因子AngⅡ的水平在治疗6个月后均有所升高（P＞0.05）。两组在治疗6个月后TC、TG、LDL－C降低，HDL－C升高（P＜0.05），两组空腹血糖、血脂在治疗6个月后组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组治疗前后各项指标（x±s）

2.3 两组治疗前后血压变化比较 两组收缩压、舒张压在治疗6个月后组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。2.4 两组心血管事件 随访过程中，常规治疗组发生心绞痛7例，充血性心力衰竭2例，急性心肌梗死1例；替米沙坦组发生心绞痛3例，充血性心力衰竭1例。两组患者均无心源性猝死、恶性心律失常（室性心动过速、心室颤动）、脑出血发生。常规治疗组心脑血管事件发生率较替米沙坦组增高（20%vs 8%），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

在UA的病理过程中，炎症反应起着重要作用。研究表明肾素－血管紧张素系统（renin－angiotensin system，RAS）参与动脉粥样硬化的发生、发展过程。AngⅡ是RAS中最重要的血管活性激素，可激活多种前炎性因子的表达［4］，进一步诱导血清hs－CRP及MMP－9增加，最终导致斑块的不稳定，诱发动脉粥样斑块的破裂［5］。近年来临床研究表明［6］，ARB类药物不仅能够降低血压，而且能够降低患者心血管事件的发生率，甚至对没有高血压或左心功能不全的患者也能够提供心血管保护作用［5］，提示ARB类药物可能具有稳定斑块的作用。

替米沙坦是一种结构独特的口服非肽类AngⅡ受体拮抗剂，具有良好降压疗效和靶器官保护作用［7］。它具有选择性、不可逆转地拮抗血管紧张素Ⅱ1型受体（AngⅡtype 1receptor，AT1受体）的作用。替米沙坦通过与AT1受体结合，阻止了血管紧张素Ⅱ与AT1结合，从而从受体水平更特异、更全面阻断了血管紧张素Ⅱ对心血管系统的负性作用。AngⅡ与AT2受体的结合还可刺激超氧化离子产生而起保护作用。另外，增高的AngⅡ对肾素分泌起负反馈作用导致肾素分泌减少，最终减少胶原的沉积［7］。提示替米沙坦可通过阻断AngⅡ的作用，使AngⅡ介导的炎症减轻，有利于斑块的稳定［8］，抑制AS的发展。

目前国外学者认为［9，10］，替米沙坦与其他ARB及ACE抑制剂不同，还可能具有过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）激动剂的功能。PPARγ属于核受体超家族，调控许多基因（包括糖代谢和脂代谢的基因）的表达。PPARγ是核受体，要进入到细胞核内才能发挥作用。PPARγ激动剂被认为是胰岛素增敏剂，促进胰岛素介导的骨骼肌摄取葡萄糖；可降低血浆FFA，降低血压、改善脂质代谢，减轻炎症，抑制脂肪细胞分泌肿瘤坏死因子α（TNFα），增强脂联素分泌；在血管壁细胞有抗炎作用，能减轻动脉硬化病变，具有较好的抗心室重构、抗动脉粥样硬化、抑制炎症因子产生，降低CRP的水平和改善心功能的作用［11］。

临床上应用中小剂量时即可有抗炎作用，从而可能实现ARB类药物促进斑块稳定、防止ACS发生的作用［12］。在本研究中，UA患者血清炎性细胞因子hs－CRP、MMP－9的水平在两组药物治疗后均降低，在ARB类药物替米沙坦干预组治疗后明显降低，差异具有统计学意义，可能与替米沙坦具有部分PPARγ激动的特性有关。本研究结果提示，替米沙坦可以进一步降低血清hs－CRP、MMP－9水平，抑制炎症反应，防治动脉粥样硬化，稳定斑块，防止UA发生。UA患者血清AngⅡ的水平在两组药物治疗6个月后均有所升高，但差异无统计学意义，与国内文献关于AngⅡ的变化报道相一致［13］。本研究的局限性为患者例数较少，而且未与其他ARB类药物对照，需待进一步临床研究验证。

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