阿德福韦酯联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效分析

2012-06-08张恒兵

实用肝脏病杂志 2012年5期

张恒兵

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的发病机制主要是由HBV感染诱发的肝脏免疫损害，HBV的复制是导致肝炎活动、肝硬化和肝癌发生的主要危险因素。目前，抗HBV治疗已成为CHB治疗的关键措施。抗病毒药物主要分为干扰素和核苷类似物两大类。随着抗病毒治疗的广泛开展和研究的深入，对抗病毒进程进行管理，优化治疗方案，以获得更好的疗效，就显得很重要。在我国广泛应用中医药制剂治疗各种慢性病，但仍缺乏严谨的大样本随机临床对照试验，处境尴尬。阿德福韦酯（ADV）是目前抗HBV治疗的重要药物，近年来发现阿德福韦酯除了能够直接抑制HBV复制外，尚可调节CHB患者体内免疫失衡状态，而中药苦参制剂被认为主要是通过免疫调节而发挥治疗慢性乙型肝炎作用。我们采用ADV联合苦参素治疗HBeAg阳性CHB患者，旨在探讨通过联合中药制剂提高抗病毒疗效的可能性，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料 86例CHB患者来自2006年1月至2010年12月我科门诊和住院的患者，男性60例，女性26例，年龄19～55岁，平均年龄32.4岁。所有病例诊断均符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》[1]中CHB的诊断标准，并符合以下入选条件：①HBV DNA定量＞1×105copies/ml，且HBeAg阳性；②血清ALT水平≥2ULN；③半年内未使用过干扰素、胸腺肽等免疫调节剂。排除甲、丙、丁和戊型肝炎病毒感染，排除合并有肝硬化或有肝癌、肝功能失代偿、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝炎、慢性肾功能不全，排除合并心、肺、脑等重要脏器疾病。将入选病例随机分为治疗组42例和对照组44例。两组患者在性别、年龄、病史、ALT水平和HBV DNA定量等方面具有可比性。

二、治疗方法治疗组给予ADV（江苏正大天晴药业股份公司）10mg口服，每日1次，疗程52周，同时给予苦参素胶囊（江苏正大天晴药业股份公司）0.2口服，每日3次，疗程26周；对照组只给予ADV治疗52周。

三、观察指标及检测方法采用奥林巴斯AU-640全自动生化分析仪检测血清ALT（上海科华生物工程股份有限公司试剂）；采用ELISA法检测乙型肝炎病毒血清标记物（北京科卫临床诊断试剂有限公司）；采用PCR法检测HBV DNA定量（上海复生生物工程研究所有限公司）。

四、疗效评价参照2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]的标准进行。

五、统计学分析采用SPSS13.0统计学软件进行数据处理。计数资料采用x2检验，P＜0.05被认为差异有统计学意义。

结果

一、治疗后两组患者疗效的比较在治疗52周结束时，两组患者ALT复常率无统计学差异（P＞0.05）；在治疗52周结束时，治疗组HBeAg/HBeAb血清转换率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表 1）。

表1 两组疗效（%）的比较

二、不良反应在治疗过程中，治疗组有8例患者出现上腹饱胀不适，1例出现腹泻；对照组有7例出现上腹饱胀不适，1例腹泻，均自行缓解。两组中均未观察到出现肾脏损害等严重不良反应。

讨论

依据2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万，其中CHB患者约2300万[2]。慢性HBV感染者最终发生肝硬化和/或肝癌的风险急骤上升，危害巨大，抗病毒治疗可通过抑制HBV复制，延缓或减少肝硬化和肝细胞癌的发生，已成为CHB治疗的关键措施。

ADV作为一种核苷类似物，其抗病毒机理是竞争性地抑制HBV多聚酶活性、中止HBV DNA链的延长。但ADV具有与剂量相关的潜在的肾毒性，在一定程度上限制了其疗效的发挥。临床研究表明，ADV抗病毒疗效存在较大的个体差异，对于高病毒载量的患者其HBV阴转率及HBeAg血清转换率均偏低[3]，而其耐药的发生率则显著上升[4]。虽然有少数研究者[5]尝试通过增加剂量来提高ADV的疗效，但诱发肾损害的风险同时大幅上升，因而此举并非理想选择。目前，在临床上较多采用ADV与拉米夫定联合抗病毒治疗，虽可提高疗效、降低耐药风险，但这种联合却是诱发多重耐药的源头[6]，并给补救治疗带来不可想象的难度。同时核苷类似物虽可抑制HBV DNA的复制，但并不能有效地清除HBVcccDNA，不能解决目前抗病毒治疗应答后高复发率的问题，而重建特异性的细胞免疫可能是清除病毒的重要因素。所以，有人主张使用核苷类似物抗病毒时应联合应用免疫调节剂治疗[7，8]。

慢性HBV感染者机体存在明显的细胞免疫缺陷。研究显示，CHB患者外周血CD4+T淋巴细胞减少，CD8+T淋巴细胞增加，CD4+/CD8+比值降低，且高病毒载量的患者CD4+/CD8+比值降低更显著，提示高病毒载量患者体内存在着更严重的免疫功能失衡[9]。ADV除了能够抑制HBV DNA复制，还可以使外周血CD4+T淋巴细胞增加、CD8+T淋巴细胞减少，提高CD4+/CD8+比值，协助重建CHB患者特异性的细胞免疫功能[9～12]，而后者是获得持久抗病毒疗效的关键，这些理论为ADV联合应用免疫调节剂治疗提供了理论依据。研究表明，ADV联合应用免疫调节剂可以提高疗效[13]。

苦参素的主要成份为氧化苦参碱，它具有抑制HBV复制、改善肝功能及抗肝纤维化作用。研究显示其抗病毒的机制主要通过免疫调节的方式进行。国内多项研究发现，苦参素可以使外周血CD4+T淋巴细胞增加、CD8+T淋巴细胞减少，提高CD4+/CD8+比值，调节Th1和Th2细胞因子的比例失衡，并可提高患者HBV特异性的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）水平，促进机体对 HBV 的清除[15～17]。从理论上来说，它和ADV在抗HBV方面，既具有互补作用，又具有协同作用。本研究通过将ADV与苦参素联合应用治疗CHB患者，结果显示，联合用药较之单用ADV可以明显提高HBeAg血清转换率，而这正是目前抗病毒治疗的主要目标。

目前认为，湿热邪毒内侵，邪伏血分，以致正气亏损，气血失调，是慢性乙型肝炎的基本病机[18]。肝胆湿热郁滞，日久脾虚湿阻，渐至肝肾阴亏、痰瘀阻络。正如《金匮要略》所说：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”《神农本草经》载：“苦参，味苦，寒。”《本经疏证》云：“苦参味苦气寒，正除火之附于水者，且复借肝之疏，成土之防，而为水之治。”“火之附于水者”即是“湿热”，意为苦参可祛除肝胆湿热，疏肝健脾，阻止病情进展。这些为以应用苦参制剂的中西药结合治疗慢性乙型肝炎提供了理论依据。

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