应用MRI弥散成像表观弥散系数监测肝转移瘤化疗疗效研究*

许永华 徐敬慈 杨利霞 潘晓东 彭 薇

通过CT或MRI等影像学诊断技术和实体瘤评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）等测定肿瘤大小变化来评价疗效，可以指导临床治疗[1]。实验研究表明磁共振弥散加权成像表观弥散系数（Apparentdiffusion coefficient，ADC）可预示治疗后种植肿瘤细胞凋亡或坏死情况[2]，对乳腺癌和结肠癌的肝转移化疗和肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌的临床研究也提示ADC可早期预测肿瘤的化疗疗效[3～5]。我们前瞻性地观察了ADC预测肝转移性肿瘤治疗疗效的评估，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料 选择自2008年1月至2011年4月我院肿瘤科收治的肝转移瘤患者43例，男23例，女20例，年龄44～87岁，平均年龄59.2岁。其中原发肿瘤来自胃及结、直肠癌15例、乳腺癌12例和其他肿瘤16例（肺癌5例、卵巢癌3例、胰腺癌3例、鼻咽癌2例、胆囊癌、胆管癌和非何杰金氏淋巴瘤各1例）。患者KPS评分≥70分。入组标准为初行化疗的、可测量的转移瘤、直径至少1.2cm，治疗以原发部位肿瘤的标准化疗方案为主。

二、磁共振成像 使用德国西门子Avanto 1.5T TIM 32通道超导型磁共振成像系统，采用体部表面相控阵线圈进行扫描。常规检查包括呼吸门控压脂轴位T2WI和轴位T1WI、冠状位T2WI和弥散加权成像（DWI）及增强扫描。T2WI主要成像参数:TSE，TR/TE 5000/90ms，层厚 7mm，间隔 0.5mm，FOV 35～40cm，矩阵 256×256，NEX2；横断位 T1WI自旋回波序列主要参数：TR/TE 460/12ms，层厚7mm，间隔 0.5mm，FOV 35～40cm，矩阵 256×256；DWI主要成像参数:横断位单次激发EPI序列，扩散系数b 值 设 定 0、600s/mm2，TR/TE 1300 ～1400ms/50 ～70ms，层厚 7mm，间隔 1.4mm，FOV35～40cm，矩阵256×256，NEX=2 次，屏气扫描，扫描时间 24s。定位参数均直接复制T2WI参数，保证图像的一致性。所有图像传输至后处理工作站，ADC图自动由其软件采用上述b值生成。 DCE-MRI检查采用静脉团注造影剂 Gd-DTPA，0.2mmol/kg，速率 2ml/s，2D Flash序列（TR/TE/Flip angle=5.0ms/2.3ms/12°）和3D Vibe序列（体素大小 0.9mm×0.9mm×0.9mm），行动脉期、静脉期和实质期三期扫描。

三、ADC值测量 利用Siemens公司数据测量软件包直接进行ADC值测量。扩散加权ADC图像上信号强度值的测量方法为:在病灶直径最大层面选用圆形感兴趣区（ROI），测得信号强度，为避免测量误差，避开血管和伪影。对有明显坏死灶者，则测量病灶周边实质部分，感兴趣区直径接近10 mm；对同时有2个或2个以上的病灶，则选择符合测量条件的病灶进行测量。

四、评价标准 在增强T1WI序列（结合T2WI）和ADC值测量同一层面的同一位置测量病灶。于治疗前和治疗后至少2个月以上复查对比，以RECIST作为评价该肿瘤治疗效果的标准[6]。按照目标病灶治疗后消失（CR）或基线病灶最大长径总和缩小≥30%（PR）为有效，而基线病灶最大长径总和增加或有缩小但未达30%为无效，据此分为化疗有效组和化疗无效组。

五、统计学处理 应用SPSS 11.5统计软件进行统计分析，采用t检验、单因素方差分析和多因素Logistic回归分析，P＜0.05差异具有显著性。

结果

一、肿瘤化疗疗效 在43例肝转移瘤患者68个大于1.2cm的肝转移病灶中，平均直径为4.9±3.1cm。在初次化疗后追踪复查肿瘤大小变化至少三个月以上，其中4例随访2年以上。其中30个病灶为化疗反应有效，占44.1%，38个病灶化疗反应无效，占55.9%。

二、肿瘤ADC的变化 肝转移瘤DWI资料显示，化疗有效组化疗前平均ADC值为1.22±0.39×10-3mm2/s，化疗无效组为 1.54±0.55×10-3mm2/s，前者明显低于后者（P=0.008）；在治疗后，化疗有效组ADC值上升为 1.43×10-3mm2/s（P=0.005），差异有统计学意义，化疗无效组ADC值下降为1.23×10-3mm2/s（P=0.13），差异无统计学意义。

三、ADC预测肿瘤化疗疗效的多因素分析 对所有患者性别、年龄（＜60岁和≥60岁）和原发肿瘤来源（乳腺癌、胃肠道肿瘤和其他肿瘤）的多因素Logistic回归分析表明，其间ADC值比较无统计学意义差异。在治疗前，以ADC值=1.50×10-3mm2/s作为化疗有效或无效的临界值，即ADC值＜1.50×10-3mm2/s者可能预示肿瘤对化疗有效。结果在化疗有效组患者，化疗后ADC值上升者占83%（25/30），而化疗无效组上升者占26%（10/38，P＜0.01），差异有统计学意义。因此，进一步分析显示以ADC值＜1.50×10-3mm2/s作为预测转移瘤化疗后疗效的阈值，其对化疗疗效的阳性预测值为94%，阴性预测值为92%，准确率为93%。

讨论

通过弥散加权成像ADC分析发现，治疗前化疗有效组ADC值明显低于化疗无效组，提示治疗前ADC值水平的肿瘤可能对化疗疗效不佳，而ADC值较低者则可能会取得较好的化疗疗效[7～10]。这些结果与Koh等[11]在20例结/直肠癌肝转移化疗患者的观察结论相符。肿瘤ADC较高的原因与组织坏死和细胞膜不完整有关，而坏死组织通常意味着组织低灌注，导致化疗药物到达靶组织的含量较少、浓度下降，而且相应区域的缺氧和酸性环境也影响了化疗的疗效[12]。然而，在化疗无效组的少部份病灶即使肿瘤ADC值治疗前也比较低，但治疗后病灶却继续增大，而且ADC值或变化不大或升高。我们推测前者可能是肿瘤细胞对化疗药物耐药或不敏感，后者可能是肿瘤病灶中心在化疗前已发生凝固性坏死，由于其治疗前没有发生细胞溶解和液化而水分子弥散受限致ADC较低，随着坏死部份的崩解而使ADC增高。 在化疗后早期复查ADC值变化，显示化疗有效组ADC值明显上升，而化疗无效组则有所下降，提示前者在化疗后早期出现肿瘤内细胞退变、出血、凋亡或坏死，导致细胞密度的减低，这种病理生理变化早于肿瘤体积大小的变化；与之相反，后者肿瘤ADC值下降，提示新的肿瘤细胞生长致肿瘤细胞成分增多，细胞间隔水分子弥散受限。

我们把在治疗前ADC值=1.50×10-3mm2/s作为化疗有效或无效的临界值，即ADC值＜1.50×10-3mm2/s者可能预示肿瘤对化疗有效。结果在化疗有效组患者，化疗后ADC值上升者占83%（25/30），而化疗无效组上升者占 26%（10/38，P＜0.01），差异有统计学意义。因此，进一步分析显示以ADC值＜1.50×10-3mm2/s作为预测转移瘤化疗后疗效的阈值，其对化疗疗效的阳性预测值为94%，阴性预测值为92%，准确率为93%。

我们通过在医院PACS系统和Siemens工作站DWI-ADC图测量，发现两者数据非常接近，与EIKady等[13]新近的报道相一致。他们通过三种不同的MRI机型工作站和PACS系统测量ADC值，结果显示它们具有相同的精确性。因此，医生无需在特定的图像后处理工作站上而只要在PACS系统的任何终端PC机上即可测量。这样无疑为肿瘤个体化治疗取得疗效最大化和毒性最小化的临床工作提供可行性和很大的便利。作为一种无创、可计量和早期的反应指标，与传统的通过测量肿瘤大小来评价疗效不同，作为功能影像学方法的MRI弥散加权成像ADC可对肝转移瘤化疗疗效作出预测和早期评估，从而指导临床个体化用药和治疗方案的制定，避免了不必要的治疗所引起的费用及相应毒副作用的发生。

MRI弥散加权成像ADC可敏感地反映肝转移瘤病灶治疗前及治疗后早期微环境的变化信息[14]。本研究结果显示，肝转移瘤化疗可能有效的病灶在治疗前ADC权重较低，而可能无效的ADC权重较高；肿瘤治疗后可能有效的病灶ADC权重值会升高，而可能无效者则ADC权重值降低。我们推荐治疗前ADC值=1.50×10-3mm2/s作为有效或无效的临界点，再结合治疗后早期ADC的变化，可明显提高肿瘤对化疗疗效的预测准确性。

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