舒洛地特治疗高龄患者慢性缺血性肾病及机制探讨

闫 翔 范惠民 李 钰 沈桂林 范 萍

解放军成都军区总医院老年病科，四川成都 610083

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）所致慢性缺血性肾病（chronic ischemic renal disease，CIRD）在老年人群中发病率较高，并随增龄呈升高趋势，已经成为终末期肾病（ESRD）的常见原因。目前主要的治疗措施是介入、血管重建和药物治疗，但老年患者常合并心脑血管疾病，手术风险及术后栓塞的可能性大，药物治疗占有重要的地位。由于CIRD发病机制不明，目前药物治疗多以降压等对症治疗为主，手段单一，因此，探索CIRD发病机制并寻找能有效防治CIRD的药物将具有非常重要的临床意义。舒洛地特是一种肝素样分子，临床已证实舒洛地特对心脑血管疾病、周围动脉阻塞性疾病、静脉炎后综合征的安全性和有效性[1-2]。笔者将其应用于CIRD取得了较好疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者来自我院干部病房2008年2月～2011年2月住院患者，共 38 例，均为男性；年龄 80～96 岁，平均（85±5.2）岁；合并冠心病24例，高血压30例，脑梗死15例，糖尿病15例，高脂血症5例，下肢静脉血栓5例，尿蛋白阳性2例；单侧肾动脉狭窄28例（左侧17例，右侧11例），双侧肾动脉狭窄10例。

1.2 诊断标准

CIRD的主要诊断根据文献[3]：①肾动脉狭窄≥60%。②慢性肾功能不全（血肌酐≤177μmol/L）。两者同时存在作出诊断。

1.3 检查指标

1.3.1 颈动脉及肾动脉超声检查，患者在在治疗前后行颈动脉及肾动脉超声检查。仪器测量用SIEMENS 2000彩色多谱勒超声诊断，探头频率分别为 3.5～6.0 MHz、10～13 MHz。

颈动脉超声检查：测量颈动脉内膜-中膜厚度（MT）及斑块数量，MT＞1.0 mm为内膜增厚，MT＞1.3 mm为动脉粥样硬化斑块。

肾动脉超声检查：选择连续的4个形态一致且清晰的肾动脉及分支血流频谱，测量下列参数：收缩期最大流速（Vsmax）、舒张期最低流速（Vdmin）、阻力指数（RI）。

1.3.2 实验室检测治疗前后测定血尿素氮、血肌酐，用放射免疫法测定一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。

1.4 治疗方法

舒洛地特（商品名：伟素，意大利阿尔法韦士曼药厂）600 LSU，每日静滴1次，疗程20 d；然后序贯250 LSU口服，2次/d，疗程共40 d。合并高血压、糖尿病者患者同时服用降压、降糖药。

1.5 统计学方法

统计采用SPSS 10.0统计软件，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后颈动脉内膜中膜厚度及斑块比较

所有患者颈动脉内膜中膜厚度增厚，粥样斑块（1.97±0.95），治疗前后斑块数及MT比较无明显变化，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。 见表 1。

表1 治疗前后颈动脉超声比较（x±s）

2.2 治疗前后肾脏血流动力学比较

超声检查提示治疗后肾动脉收缩期最大流速及舒张期最低流速升高，RI降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜ 0.05）。 见表 2。

表2 治疗前后肾动脉超声比较（x±s）

2.3 治疗前后NO、ET-1、AngⅡ及肾功能比较

治疗后ET-1、AngⅡ明显降低，NO升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。BUN、Cr有改善，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 治疗前后NO、ET-1、AngⅡ及肾功能比较（x±s）

3 讨论

CIRD 是指因肾动脉狭窄（renalarterystenosis，RAS）或阻塞（≥60%），发生严重的血流动力学改变，导致肾小球滤过率（GFR）降低、肾功能减退的慢性肾脏疾病[4]。在老年人群中，动脉粥样硬化是CIRD的主要原因。研究证实颈部血管MT增厚是AS的征象[5-6]，动脉粥样钙化是全身AS及进展的标志，颈动脉超声检查是了解动脉的窗口，因其敏感性、可靠性、重复性和无创性，已成为体表评价AS程度的指标。本研究中所有病例均合并颈动脉MT增厚和颈部斑块形成。而22例患者多合并冠心病、高血压、脑梗死、糖尿病、高脂血症、下肢静脉血栓等多种疾病，其中30例患者同时合并2～5种上述疾病。CIRD与多种疾病共存，正是因为其共同的病理基础是AS，而肾动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的表现之一，与全身血管粥样硬化之间存在着相似的病理生理基础，本研究也显示颈动脉MT增厚和斑块形成与CIRD存在相关性。

CIRD可能与慢性缺血导致肾组织缺氧以及肾脏对缺氧调节性反应损伤有关，AS是导致慢性肾缺血的常见原因，AS的始动因素是动脉壁内皮损伤及脂质沉积，ET-1、NO是反应血管内皮细胞功能障碍的物质，AngⅡ反应了血管紧张素活化程度。本研究中发现高龄CIRD患者血浆AngⅡ、ET-1升高，提示肾素血管紧张素系统高度活化，血管内皮损伤在CIRD发展中的重要作用。AngⅡ和ET-1分泌增加，NO不足，导致血管内皮功能损伤，血小板黏附聚集，动脉粥样硬化形成，引起各级肾血管和肾组织的损伤，最终导致肾动脉狭窄，肾血流障碍。本研究也证实高龄CIRD患者肾脏血流频谱特点为低速高阻。

舒洛地特是经过高度纯化的多组分糖胺聚糖类生化药物，由快速移动肝素部分和硫酸皮肤素两种成份构成。因其抗凝、抗血栓、抗增殖作用及维持膜通透选择性，该药己被证实对于心脑血管疾病、周围动脉疾病、静脉炎后综合征、糖尿病肾病具有较好疗效。舒洛地特还通过促使脂蛋白酯酶释放，影响脂质代谢抗动脉粥样硬化[7-8]。但对于其他途径抗AS研究较少，本研究发现舒洛地特治疗后血浆ET-1、AngⅡ降低，NO升高，较治疗前变化明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。显示舒洛地特能减少ET-1及AngⅡ分泌，促进NO生成，进而改善血管内皮功能。本研究还发现舒洛地特序贯治疗后肾动力学指标改善，表现为收缩期最大流速及舒张期最低流速升高、RI降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明舒洛地特通过抑制肾素血管紧张素系统活性及调节血管舒缩功能，改善血管内皮功能，逆转血管重塑，减轻或防止肾动脉硬化进展。

舒洛地特在治疗高龄CIRD方面尚未见报道，本研究对于舒洛地特如何改善CIRD患者血管内皮功能，降低血管阻力，改善肾脏血流动力学等方面进行了探讨，但在肾功改善、逆转颈动脉内膜中膜厚度等方面，虽有变化尚无统计学意义，可能与疗程较短、观察时间不足有关，其机制、疗程尚需进一步探讨。

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