脑钠肽在心血管及呼吸系统中的临床应用

杨澄清（综述），陆兰英（审校）

（武汉市结核病防治所，武汉 430030）

利钠肽是一组利尿作用的内源性肽，包括A型、B型、C型及D型利钠肽，其中脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）研究最多，临床意义最大，且血浆BNP检测较其他利钠肽及超声检查具有快速、便捷、价廉等优点，在临床上得到广泛应用。BNP是利钠肽家族成员之一，首先由日本学者 Sudoh等［1］于1988年从猪脑中分离出来，所以又称为BNP，而实际上它主要来源于心室。大量研究证实BNP在心室扩张或容量负荷时会升高，从而在临床上广泛应用。

1 BNP的生物学性质

1.1 BNP的结构及合成、分泌和代谢 利钠肽是包含一个共享17个氨基酸环状结构分子的家族肽，所有利钠肽均由不同的高分子前体合成，并裂解为具有生物活性肽及含N氨基末端部分，如含108个氨基酸的前脑钠肽（proBNP1-108）在心肌细胞分泌的酶的作用下裂解为有活性的BNP32和N氨基末端脑钠肽前体（proBNP1-76）［2］（图 1）。人体血浆中的BNP由32个氨基酸组成，具有多种生物活性，而NT-proBNP则无生物活性。现今临床上也通过检测无活性的NT-proBNP用来代替有活性的BNP。

图1 激活的前脑钠肽裂解为BNP32

BNP的主要分布在心肌组织，尤其是左心室，其次是脑、精髓、垂体和肺。其他组织如肠道及肾上腺亦含有BNP。有研究认为右心房BNP的含量最高，是左心房的3倍，而心室的含量是心房的1%～2%。心房和心室均合成并释放BNP，心房主要以颗粒的形式贮存 BNP，血浆中的BNP 则主要由心室分泌［3］。促使BNP分泌的有效刺激来源于心室扩张或容量负荷过重。

BNP的半衰期为23 min，平均清除率为2.69 L/min。代谢途径有两条:①C受体介导将BNP内吞入胞内，再由溶酶体酶溶解;②中性肽链内切酶E24.11降解BNP，此酶主要分布在肺及肾脏。BNP与NT-proBNP呈正相关分泌，NT-proBNP的生物半衰期明显长于BNP，为60～120 min，血浆浓度也较后者高2～10倍。NT-proBNP在心力衰竭和急性心肌梗死时比BNP升高更加显著［4-5］。

1.2 BNP的信号转导 利钠肽家族各成员受体介导的信号转导具有相通性。利钠肽受体（natriuretic peptide receptors，NPRs）主要分为 NPR-A和 NPR-B，NPR-A和NPR-B由鸟苷酸环化酶连接，它们利用环磷酸鸟甘（cGMP）作为细胞内信使。ANP和BNP结合NPR-A，NPR-C虽不与鸟苷酸环化酶连接，但可以清除循环中的利钠肽。三磷酸肌醇和二酰基甘油均参与细胞内钙离子和相关酶的调节［2，6］（图2）。

图2 利钠肽的信号转导

1.3 BNP的生理作用 BNP与受体结合后激活cGMP，促进细胞内cGMP升高，激活蛋白激酶，产生一系列生物学效应。生理作用包括抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统并抑制血管升压素的分泌;利钠、利尿;抑制交感神经递质和促皮质激素的释放;扩张血管，降低周围血管阻力;改善心肌重构。

2 BNP在心血管系统中的临床应用

2.1 早期发现及诊断心力衰竭患者 各种心血管病因及诱因都会导致患者出现心功能衰竭，心力衰竭是导致65岁以上患者住院的首要原因之一。传统的检侧方法（如心脏彩超等）几乎不可能在早期对心力衰竭患者做出诊断。BNP通过定量的方法使临床医师能够及早地发现并诊断心力衰竭，特别是需要与早期心力衰竭临床症状相似的其他疾病的鉴别诊断。BNP主要来源于心脏，心室压力、容积和心脏负荷是刺激BNP释放的主要因素，这提示BNP是对心室异常敏感和特异的标志物［7］。大量研究证实BNP与心力衰竭关系密切，左心室舒张末压力、左心室射血分数及心功能NYHA分级与其浓度密切相关［8-10］。Maisel等［11］发现在 200 例怀疑左心功能不全的患者中，超声心动图心功能正常组的BNP水平为（37±6）ng/L，超声心动图舒张功能不全或收缩功能不全组的BNP水平分别为（391±89）ng/L和（572±115）ng/L，并以＞75 ng/L为诊断标准，BNP诊断左心功能不全的特异度为98%。因此，BNP可作为心力衰竭的快速诊断指标。2009年3月美国心脏病学会基金会/美国心脏学会在JAMA和Circulation杂志上发表了更新版的《2009成人心力衰竭诊治指南》，更强调了 BNP和 NT-proBNP的价值［12］。我国2010年急性心力衰竭诊断和治疗指南同样将BNP和 NT-proBNP作为心力衰竭的标志物，指出BNP浓度的增高成为公认的诊断心力衰竭的客观指标，并指出BNP＜100 ng/L，心力衰竭可能性很小，其阴性预测值为90%;如BNP＞400 ng/L，心力衰竭可能性很大，其阳性预测值为90%。急诊就医的明显气急患者，如BNP水平正常或偏低，几乎可以排除急性心力衰竭的可能性［13］。

2.2 鉴别心源性及非心源性呼吸困难 呼吸困难主要病因有心源性和肺源性两大类，以前主要通过症状、体征、既往史、胸片、心电图以及心脏超声等用来鉴别并指导治疗，以上方法存在局限性，血BNP则能有助于快速明确呼吸困难的病因。Dao等［14］研究发现以呼吸困难为主诉最终确诊为心力衰竭的患者BNP为（1076±138）ng/L，明显升高，而无心功能不全的肺源性呼吸困难患者BNP为（86±39）ng/L，两组比较差异有统计学意义。以血浆BNP浓度＞80 ng/L为诊断标准，BNP诊断心力衰竭的灵敏度为95%，特异度为98%。Maisel等［15］通过多中心多国家大样本的病例及对照比较研究，以血浆 BNP 100 ng/L为分界点的灵敏度为90%，特异度为76%，区分心力衰竭与其他原因所致呼吸困难的准确度为83.4%。因此，血浆BNP检测有助于呼吸困难的快速鉴别诊断。

2.3 心力衰竭分级 血浆BNP水平与心力衰竭的NYHA分级呈正相关，NYHAⅠ级的BNP为83.1 ng/L（49.4～137 ng/L），NYHAⅡ级的 BNP 为 235 ng/L（137～391 ng/L），NYHAⅢ级的 BNP为459 ng/L（200～871 ng/L），NYHA Ⅳ级的 BNP为1119 ng/L（728～ ＞1300 ng/L）［16］。通过 BNP对患者心功能进行分级，比传统依据症状、体征更客观。

2.4 心力衰竭治疗 对于心力衰竭病患者，静脉输入BNP可以协调动、静脉的扩张，增加每搏量，和心排血量而不改变心率［17］。奈西利肽（nesiritide）有明显的利尿和改善心力衰竭症状的作用，研究认为nesiritide能够有效治疗失代偿性心力衰竭，且心血管事件发生率、再住院率显著下降，生存期延长，不良反应少［17-21］。美国FDA在2001年即批准nesiritide为治疗急性失代偿性心力衰竭患者的临床用药。

2.5 疗效监测 研究表明，对于长期接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗的慢性心力衰竭患者在继续使用血管紧张素转化酶抑制剂时，一组根据BNP水平给予剂量上的相应增加，一组采用经典的血管紧张素转化酶抑制剂治疗方案，两组比较，发现均可以逐渐降低血浆BNP，但前者强于后者，特别是在第4个月时分别降低了42.1%、12%，提示BNP还可用于心力衰竭患者治疗中的药物选择和疗效监测［22］。

2.6 提示预后 BNP是心力衰竭患者预后的重要标志物。Maeda等［23］研究发现，在医疗干预下BNP水平持续3个月仍升高是死亡的危险因子，且不受左心室射血分数和症状改善的影响。Maisel等［24］研究也表明，心力衰竭患者BNP在住院期间降至500 ng/L以下，30 d内病死率和再住院率较低，如果升高或维持在1000 ng/L以上，病死率和再住院率则较高。Harrison等［25］研究表明，患者BNP水平越高，则预后愈差，就诊时BNP＞480 ng/L的患者在6个月内因心力衰竭再次入院和死亡的发生率高达42%，而BNP＜230 ng/L的患者上述发生率仅为2%。以上资料可说明对心力衰竭患者测定BNP可提示心力衰竭患者的预后，主要表现在两个方面:①住院治疗期间BNP的值过高提示患者预后不良;②BNP的值也可以作为心力衰竭患者出院后的长期监测指标。

3 BNP在呼吸系统中的临床应用

BNP在慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压及肺栓塞中有不同程度的升高。

3.1 BNP在慢性阻塞性肺疾病中的研究 慢性阻塞性肺病由于长期的肺动脉高压、右心负荷过重可导致肺源性心脏病，出现右心功能不全。研究发现，慢性阻塞性肺病合并肺心病时血浆BNP水平也会升高，并与肺动脉压及右心室舒张末压相关，升高程度不如左心功能不全患者。因此，BNP可作为评价有无肺心病的一项指标［26-27］。

另外，国内有研究通过观察不同严重程度的慢性阻塞性肺疾病患者的分级、急性发作期和稳定期血浆BNP水平的分布以及不同时期的差异，表明急性加重期时不同严重程度分级患者血浆BNP水平分布的位置是不同的，严重程度分级越高，分布位置越高;稳定期时不同严重程度分级患者的血浆BNP水平分布位置是也不同的，严重程度分级越高，分布位置越高;急性加重期血浆BNP水平高于稳定期时的水平，并认为对于慢性阻塞性肺疾病患者，血浆BNP水平可以作为判断病情严重程度的一个指标，而血浆BNP水平的变化也有助于评估急性加重患者的治疗效果［28］。

3.2 BNP在原发性肺动脉高压中的研究 Leuchte等［29］通过右心导管技术和最大或次大运动量实验研究发现，BNP水平与6 min步行实验、最大吸氧量呈负相关，与WHO分级呈正相关。BNP水平也与肺血管阻力、右心房压呈正相关，与心脏指数呈负相关。

3.3 BNP在肺栓塞中的研究 肺动脉急慢性栓塞时，肺动脉压出现升高，导致右心室室壁张力增加，进而刺激BNP分泌增加。血浆BNP水平在急性肺栓塞时的升高程度与栓塞的血管床面积相关，而且与患者的预后相关［30］。Kruger等［31］发现急性肺栓塞有右侧心力衰竭患者的BNP浓度明显高于无右侧心力衰竭患者的浓度，且两组比较差异有统计学意义，提示BNP有助于预测急性肺栓塞患者右侧心力衰竭的发生。慢性肺栓塞患者肺动脉血栓内膜剥脱术后血浆BNP水平明显下降，下降幅度与肺动脉阻力下降幅度密切相关，这提示BNP可以反映慢性肺栓塞的严重程度，并可以评估疗效［32］。

4 结语

BNP在心血管系统得到广泛应用，早期发现及诊断心力衰竭患者，鉴别心源性呼吸困难，帮助心力衰竭分级，甚至治疗心力衰竭等。在呼吸系统诸多疾病的诊断及病情分级、疗效监测等也有一定的价值，如早期发现肺动脉高压及肺源性心脏病等。BNP因其快速、便捷、价廉的检测手段而得到临床的广泛应用。

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