膜性肾病合并系统性淀粉样变性

陈 浩 曾彩虹 刘志红

病例摘要

现病史 73岁男性患者，因“水肿、蛋白尿8月”于2012年9月20日入院。

患者2012年3月无诱因出现腹泻、腹痛、双下肢水肿，当地医院查尿蛋白2+，隐血阴性，血白蛋白偏低，血清肌酐(SCr)正常，予输“白蛋白”、利尿消肿等治疗。2012年4月水肿加重至当地医院检查，腹部CT示肝硬化、脾大、腹水，尿检及生化检查结果不详，予“白蛋白”、“金水宝”、“呋塞米”及中药汤剂(成分不详)治疗，症状反复。2012年9月初我科门诊查尿蛋白定量6.33 g/24h，白蛋白26.6 g/L，低密度脂蛋白(LDH)、γ谷氨酰转移肽酶(γ－GT)偏高，SCr正常。拟“肾病综合征”收入科。病程中精神、饮食、睡眠尚可，近1年体重下降约10 Kg。无不规则发热、脱发、口腔溃疡、皮疹、关节痛、腹泻、夜尿增多。

高血压15年(最高180/90 mmHg)，起初期不规律服用降压药物，近2～3年未服降压药情况下监测血压尚正常。血糖升高3年，空腹最高9 mmol/L，餐后血糖不详，曾服用“二甲双胍”治疗1年，空腹血糖波动在5～7 mmol/L，近两年未服用降糖药物。个人史及家族史无特殊。

体格检查 体温36.8℃，脉搏88次/min，呼吸20 次/min，血压 135/85 mmHg，身高 165 cm，体重70.4 Kg，体质量指数(BMI)25.8 Kg/m2。神态清楚，精神尚好，扁桃体无肿大，心脏听诊无明显杂音，两肺听诊呼吸音清晰，腹膨隆，无压痛及反跳痛，未触及包块，移动性浊音阳性，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，下界位于右季肋下缘，肝区无叩痛，全身浅表淋巴结无肿大，双下肢轻度水肿。神经系统体检未见明显异常。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量3.45～6.33 g/24h，尿沉渣红细胞计数1.0万/ml，白细胞0～1/HP，管型阴性;α2 巨球蛋白(α2－MG)32 mg/L，C3 32 mg/L，视黄醇结合蛋白(RBP)0.2 mg/L，N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)154.7 U/g·Cr，尿渗量 544 mOsm/kg·H2O，尿 κ轻链 68.41 mg/L，尿 λ轻链 16.44 mg/L，κ/λ比值 4.16，尿本周蛋白阴性。

血常规 血红蛋白148 g/L，白细胞计数5.8×109/L，中性粒细胞/淋巴细胞55%/35%，血小板计数200×109/L。

血生化 白蛋白24.1 g/L，球蛋白28.6 g/L，尿素 氮 4.5mmol/l，SCr 49.5 μmol/l，尿 酸 439 μmol/L，胱抑素 C 1.12 mg/L，总胆红素 8.8 μmol/L，直接胆红素 1.6 μmol/L，间接胆红素 7.2 μmol/L，谷丙转氨酶18 U/L，谷草转氨酶31 U/L，乳酸脱氢酶268 U/L，碱性磷酸酶113 U/L，γ－GT 315 U/L，总胆固醇10.03 mmol/L，三酰甘油2.48 mmol/L，前白蛋白 169 mg/L，钠 137.2 mmol/L，钾4.21 mmol/L，氯105.8 mmol/L，二氧化碳总量24.1 mmol/L，钙 2.00 mmol/L，磷 1.11 mmol/L。空腹血糖5.8～9.6 mmol/L，餐后血糖6.7～12.9 mmol/L，糖化血红蛋白6.1%。

免疫学 ANA、A－dsDNA、ENA多肽抗体谱均阴性，补体C3 1.5 g/L，C4 0.26 g/L，IgG 10.6 g/L，IgA 3.93 g/L，IgM 2.38 g/L，IgE 208.0 IU/ml，链球菌溶血素“O”＜25 IU/ml，类风湿因子 ＜20 IU/ml，外周血淋巴细胞亚群 CD4+969 个/μl，CD8+517 个/μl;血κ轻链 29.41 mg/L，λ 轻链 31.35 mg/L，κ/λ 比值0.94;免疫固定电泳未见异常单克隆免疫球蛋白条带，抗磷脂酶A2受体抗体阳性;HBV－DNA无病毒复制;肿瘤标记物甲胎蛋白、癌胚抗原9.2 μg/L、前列腺特异性抗原未见明显异常，乙肝两对半:抗HBsAb、抗 HBcAb，余阴性，β2 微球蛋白 4.6 mg/L(参考值0.9～2.7 mg/L)。

肾脏超声 左:110 mm×50 mm×55 mm，右:115 mm×48 mm×57mm，皮质回声稍增强。

辅助检查

影像学检查 消化系统超声:慢性肝损害声像图表现;胆囊继发改变;腹水;胰脾未见占位;门静脉彩色多普勒检查未见异常。胸片:左下肺片状肺不张;(1)主动脉粥样硬化。心脏超声:主动脉瓣钙化，前向血流速度加快;(2)左室舒张功能减低;(3)升主动脉内径32 mm，左心房内径43 mm，右心室内径26 mm，室间隔厚度9 mm，左心室内径46 mm，左室后壁厚度10 mm。颈部血管超声检查提示:双侧颈动脉粥样硬化伴斑块形成;双侧颈内动脉及椎动脉阻力增高。下肢血管超声:双下肢动脉粥样硬化伴斑块形成，其中左侧胫前、胫后动脉管腔狭窄，狭窄率约75%，右下肢胫后动脉管腔狭窄，狭窄率约65%;双下肢静脉彩色多普勒检查未见异常。眼底:左眼动静脉比例1:2，动脉硬化程度2级，右眼白内障，眼底窥不入。

心电图 窦性心律、T波改变。

骨髓穿刺及骨髓活检 大致正常骨髓象，浆细胞比例2%。

肾活检病理

光镜 皮质肾组织1条。18个肾小球中1个球性废弃。余正切肾小球体积增大，毛细血管袢开放僵硬状;肾小球系膜区轻度增宽，包囊壁增厚、分层。PASM－Masson:肾小球毛细血管袢上皮侧较多嗜复红物沉积，节段钉突形成(图1A、B)。肾小管间质慢性病变轻度，多灶性肾小管萎缩、基膜增厚，少数非萎缩小管基膜亦增厚(图1C)，少数小管上皮细胞刷状缘脱落、上皮细胞浊肿、细颗粒变性;肾间质轻度增宽。小动脉内膜增厚、弹力层分层，数处见透明变性，多处见平滑肌细胞空泡变性。

肾组织刚果红染色:肾小球阴性，数处管周毛细血管壁及肾间质阳性，偏振光下见苹果绿双折光(图2)。皮肤刚果红染色:皮肤组织毛囊周围平滑肌及小血管刚果染色阳性，偏振光下见苹果绿双折光(图3)。

图3 皮肤组织毛囊周围平滑肌及小血管刚果染色阳性(A:↑)，偏振光下见苹果绿双折光(B:↑)(刚果红，×400)

免疫荧光 IgG++、C3++，呈颗粒状弥漫沉积于血管袢(图4)。轻链染色:κ轻链++、λ轻链++，呈颗粒状弥漫沉积于血管袢，所观切片包曼囊壁、肾小管基膜、间质血管壁未见阳性。肾组织乙肝标记物染色阴性。IgG亚型染色IgG1++、IgG2++、IgG3+、IgG4+++，呈颗粒状弥漫分布于血管袢。A蛋白染色未见阳性。皮肤轻链:由于淀粉样变性分布很局限，无法明确染色结果。

电镜 观察1个肾小球，毛细血管袢上皮侧较多高电子密度致密物沉积，致密物被“钉突”分隔或少数被包绕至基膜内，数处见电子致密物吸收形成透亮区(图5)。肾小球毛细血管袢开放好，基膜厚约330～690 nm。肾小球系膜区轻度增宽，系膜区及基膜内皮下未见电子致密物沉积。肾小球足细胞足突广泛融合＞90%，较多微绒毛化。一处肾间质及管周毛细血管壁见直径为8～12 nm的细纤维丝分布(图6)。

最后诊断 (1)肾小球膜性病变(Ⅲ～Ⅳ期)合并系统性淀粉样变性(累及皮肤、肾脏);(2)高血压病(3级、极高危组);(3)2型糖尿病;(4)多发动脉粥样硬化。

讨 论

该患者病史特点包括:(1)老年男性，临床表现为肾病综合征，无镜下血尿及SCr升高，既往有高血压、糖尿病、慢性肝损害、动脉粥样硬化等多种基础疾病;(2)多系统损害包括心血管系统(左室舒张功能减低，既往高血压，近年来未使用药物情况下血压正常)、肾脏、肝脏(超声提示慢性肝损害)等;(3)机体消耗明显，近1年体重下降近10 Kg。结合以上情况，考虑患者继发性肾病综合征可能性大，因患者一般情况欠佳无法立即行肾活检，因此先行安排腹壁皮肤脂肪活检，结果证实为皮肤淀粉样变性。患者一般状况好转后行肾活检证实主要为肾小球膜性病变，仅有间质管周毛细血管壁和1处间质刚果红染色阳性，同时支持肾淀粉样变性的诊断，从而确诊为系统性淀粉样变性。由于该患者无明显肠道症状，拒绝更多的有创检查，未能行直肠黏膜活检，无法明确淀粉样变性是否累及直肠。该患者存在肝脏损害，亦推测为系统性淀粉样变性累及肝脏所致，但最终确诊仍需依靠肝组织活检。

该患者肾活检组织学改变并非如预期的肾小球淀粉样变性，而是典型的膜性病变，光镜下肾小球毛细血管袢开放僵硬状状、弥漫上皮侧嗜复红物沉积，电镜见上皮侧“钉突”形成及节段透亮区，免疫荧光见IgG、C3沿血管袢颗粒状弥漫分布，根据以上特点，患者膜性肾病诊断成立。考虑到患者皮肤活检证实存在淀粉样变性，对患者肾组织进行了刚果红染色，仅在一处肾小动脉周围的管周毛细血管壁及间质发现阳性，且不典型，借助偏掁光显微镜，可见明显的苹果绿色双折光，故诊断为肾小球膜性病变合并肾淀粉样变性。

必须对确定诊断的淀粉样变性进行分型，行相关淀粉样物质的染色。该患者的肾组织中仅1处肾间质小灶性管壁毛细血管壁刚果染色阳性，行轻链染色间质并未见κ轻链或λ轻链阳性，仅肾小球κ轻链和λ轻链同时阳性，A蛋白染色间质也阴性。考虑由于本例淀粉样物质分布局限，可能导致切片未取到淀粉样物质，因此无法根据肾组织轻链和A蛋白染色来明确淀粉样变性的分型，我们也对皮肤行轻链和A蛋白染色，同样由于淀粉样物质分布局限，无法判断结果。因此该患者分型尚不能确立，建议患者行直肠黏膜活检，但患者拒绝接受。

患者部分非萎缩肾小管基膜增厚，但系膜区增宽不明显，虽临床存在糖尿病，但无K－W结节，也可排除糖尿病肾病。患者肾小球κ、λ轻链同时沿肾小球毛细血管袢沉积，但肾小管基膜阴性，电镜下亦未见到肾小管基膜泥沙样电子致密物，故不考虑诊断轻链沉积病。

众所周知膜性肾病必须排查继发因素。从病理角度观察，该患者无明显肾小球系膜增生及内皮细胞病变，无基膜内皮下、系膜区免疫复合物(电子致密物)沉积，无与肾小球病变不成比例的肾小管间质病变，尤其是肾小管间质以急性病变为主，以上形态学表现均不支持继发性膜性病变。此外患者血抗磷脂酶A2受体抗体阳性，并通过一系列检查初步排除自身免疫、药物、实体肿瘤等继发因素，更支持特发性膜性肾病。患者有乙肝两对半 HbsAb、HbcAb阳性，乙肝病毒复制、肾组织乙肝标记物染色均阴性，不支持乙肝病毒继发膜性病变。

膜性肾病是中老年肾病综合征的主要病因之一，根据南京军区南京总医院全军肾脏病研究所对13 519例肾活检资料的统计，膜性肾病占原发性肾小球肾炎的9.89%［1］。随着肾活检的普及和对淀粉样变性的认识逐步提高，肾淀粉样变性的发病率也有所升高。近年的临床研究显示临床表现为肾病综合征老年(＞60岁)患者，经肾活检有10% ～20%被明确诊断为肾淀粉样变性，已成为继糖尿病肾病之后继发性肾病综合征的第二大病因［2］。然而相对于其他疾病如膜性肾病，对系统性淀粉样变性的认识仍然不够，且我国系统性淀粉样变性患者相对年轻，大部分＜60岁患者，预后较差，长期生存率低［3］，因此临床必须重视系统性淀粉样变性的诊断。

文献罕有膜性病变合并肾淀粉样变性的报道。刘晔等［4］曾报道1例慢性淋巴细胞性白血病继发膜性肾病和肾淀粉样变性。Nakanishi等［5］曾报道1例类风湿性关节炎肾损害继发膜性病变和AA型淀粉样变性。Ronco［6］亦曾有1组13例膜性病变合并淀粉样变性的报道。本例是国内首次报道膜性肾病合并系统性淀粉样变性。既往报道中的两种疾病均为同一种疾病继发，然而膜性肾病与系统性淀粉样变性两者发病机制及病理表现完全不同，尚未有互为因果关系的报道。该患者的病理表现为肾小球膜性病变及间质血管淀粉样变性，两者没有明显的相关性，应考虑是互相独立的两个诊断。

该患者还有一个重要特点即肾淀粉样变性病变非常局限。肾淀粉样变性的主要表现是淀粉样物质沉积于肾小球，可伴肾间质及血管壁的沉积，少数患者以血管壁的沉积为主。而该患者的光镜、免疫荧光及电镜下均未找到淀粉样物质在肾小球沉积，而仅有间质血管的沉积，具体原因尚不清楚。目前对于淀粉样物质沉积特点的相关研究较少，曾有报道认为与疾病的病程有关［7］。也有报道认为与淀粉样蛋白的结构有关［8］。

提高系统性淀粉样变性的诊断水平，必须提高对本病的认识。作为病理医师面对一份肾活检标本，如果发现临床是中老年人、肾病综合征，必须要考虑到肾淀粉样变性的可能。对此类肾活检标本，还应常规开展刚果红染色及轻链染色，提高诊断率，减少漏诊率。在光镜下观察到很少量的无结构、嗜伊红、均质的无定形物质时，或对于一些怀疑早期肾淀粉样变性的病例，光镜下可能没有典型的毛刺状嗜银物或者无结构、嗜伊红、均质的淀粉样物质，应积极行刚果红染色，排除淀粉样变性可能。还要到电镜下仔细寻找无分枝、排列无序、直径8～12 nm的纤维丝状结构［9］。

系统性淀粉样变性作为系统性疾病，累及全身各器官时会有相应器官受累的表现。本例正是由于先行皮肤组织刚果红染色，在肾活检结果表现为典型膜性肾病时，提醒病理医师仍应进行刚果红染色，在肾淀粉样变性表现很不典型的情况下不易被漏诊。该患者如不先行皮肤脂肪活检，肾淀粉样变性病灶极为局限，极易造成漏诊。Kyle等［10］对474例患者不同部位活检结果阳性率进行了比较，直肠活检阳性率为75%，腹壁皮肤脂肪活检阳性率约80%，骨髓加皮肤脂肪活检阳性率达89%。如果这些部位活检结果为阴性，再从受累器官如肾、心脏、肝脏或腓肠神经活检取材，其阳性率分别为94%、100%、97%、86%，说明直肠黏膜活检和腹壁皮肤脂肪活检具有很高的敏感度和特异度。在实际工作中，由于心脏、肝脏等器官活检存在风险高、创伤大的缺点，国外有报道肝脏淀粉样变性肝穿刺活检后出血率为4%，亦有穿刺中致死的报道［11］，因此尚无法广泛开展。肾活检相对更为安全，资料证实老年患者并未发生严重并发症，血尿的发生率也不高于其他年龄组，是安全、可行的［2］。腹壁皮肤脂肪活检和直肠黏膜活检相对风险低、创伤小，敏感性和特异性高，也不失为诊断淀粉样变性的有效手段。尤其对于高龄、存在慢性基础疾病、凝血功能欠佳等因各种原因暂时无法行肾活检的患者，甚至可以选择腹壁皮肤脂肪或直肠黏膜活检作为淀粉样变性诊断的首选检查。对于老年肾病综合征患者，我们推荐刚果红染色作为肾活检常规染色之一［12］。但是刚果红染色极易出现假阳性及假阴性，因此必须同时行阳性及阴性对照片染色。

小结:本文首次在国内报道了1例表现为肾病综合征的老年患者，肾活检诊断为膜性肾病合并系统性淀粉样变性(累及皮肤、肾脏)。该患者皮肤活检对诊断起到关键性作用，临床应重视皮肤活检对淀粉样变性诊断的重要性。

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