激素治疗并发重症肺部感染患者的临床分析

桂兰兰 何群鹏 许书添 柳 晶 郭锦洲 张志宏 倪雪峰 刘志红 谢红浪

多数肾病综合征(NS)患者对糖皮质激素(GC)治疗敏感，但可继发免疫缺陷、重症感染、类固醇性糖尿病等严重不良反应。免疫缺陷患者继发重症肺部感染时，其早期病原学诊断困难、病情发展迅速，易进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，常因缺氧、脓毒症等因素继发多脏器功能损害，预后差。本文回顾性分析11例NS患者在GC治疗后并发重症肺部感染的临床资料，探讨其临床特点及诊治方法，旨在进一步提高对此类患者重视和预防。

对象和方法

病例选择 选取2011年4月至2012年4月NS因GC治疗并发重症肺部感染收住南京军区南京总医院全军肾脏病研究所ICU的患者11例，均符合以下条件:(1)临床表现为NS;(2)在单纯GC治疗后并发重症肺部感染、ARDS，未联合用其他免疫抑制剂。

重症肺部感染诊断依据中华医学会呼吸病学分会修订的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》［1］。ARDS诊断依据中华医学会呼吸病学分会的《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准(草案)》［2］。

研究方法 本文为回顾性研究，收集患者肾活检时的临床资料，GC剂量、疗程及疗效。观察肺部感染时的临床表现，实验室检查结果(包括血常规、血生化、血气分析、外周血淋巴细胞计数)，肺部影像学检查，血、痰细菌和真菌培养加药物敏感试验，痰涂片找真菌，抗酸染色，痰涂片六亚甲基四胺银染色;血、痰巨细胞病毒(CMV)－DNA 检测、CMV－PP65抗原、CMV－IgG、IgM抗体检测，支原体、衣原体抗体检测。同时分析患者的预后。

统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示。

结 果

一般资料 11例患者中男性7例，女性4例，平均年龄29.0±12.8岁(16～51岁)，10例为初治NS，病程26.6±24.3d(6～63d)，另1例病程3年，为GC治疗依赖性NS，起病前再次复发接受GC诱导治疗。肾活检时尿蛋白定量9.5±6.4 g/24h(4.3～20.8 g/24h)，血清白蛋白 23.5±4.9 g/L(15.9 ～32.6 g/L)，2 例合并急性肾损伤［3］，6 例尿N－乙酰－β－D－葡萄糖苷酶(NAG)升高，5 例尿视黄醇结合蛋白(RBP)升高。5例转氨酶升高(大于参考值2倍)，1例既往有乙肝小三阳病史(例11)。

GC治疗方案 11例患者均在肾活检明确诊断后予足量GC诱导治疗，其中甲泼尼龙8例(48 mg/d)，泼尼松3例(50～60 mg/d)。GC治疗8周内NS均达完全缓解并予减量(表1)。

肺部感染临床表现及免疫功能 呼吸系统症状发生在GC减量过程中［疗程13±2周(9～16周)］(表1)，院外常规抗感染治疗6.9±1.9d(4～10d)效果不佳，转入我科ICU进一步治疗，其中3例患者入院前已行气管插管接呼吸机辅助呼吸(例3、5及11)。

11 例患者均以胸闷、发热起病，起始发热为间歇热或弛张热，逐渐出现稽留高热，并伴有呼吸急促，咳嗽、少量黏痰，体温最高39.9±0.8℃，呼吸频率28～51次/min;肺部听诊早期呼吸音粗，后期可闻及少许干湿啰音。入院后病情进展急剧，突出表现为呼吸困难，严重低氧血症，氧合指数平均117.7±42.1(57.5～200)。入院后24h内急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)为21.2±5.6分(15～34分)(表2)。

表1 11例患者肾活检病理资料及激素治疗情况

表2 11例患者肺部感染时各项临床参数及实验室检查结果

其他不良反应 除重症肺部感染外，所有患者均合并其他GC相关不良反应，其中满月脸(10例)，紫纹(6例)，皮肤痤疮(5例)，向心性肥胖(3例);类固醇性糖尿病(2例)。例5腰背痛明显，腰椎平片检查示腰1、2椎体压缩性骨折;例8双膝关节疼痛，下肢肌萎缩，例11转氨酶明显升高，乙型肝炎病毒复制。

3 例患者入院时血白细胞总数稍高，体液免疫检查示血清IgG、IgM正常，而细胞免疫功能低下，外周血淋巴细胞总数偏低(538.8±165.5/μl)，其中CD4+T淋巴细胞计数明显减低133.3±45.4个/μl(参考值651.3±273.6)，尤其病例 3仅27 个/μl。CD8+T淋巴细胞计数为207.6±119.8个/μl(参考值 452.6±210.8)。CD4+/CD8+比值降低0.8±0.4(参考值1.6±0.6)(表2)。

影像学和病原学检查 所有患者胸部CT或胸片检查均为两肺弥漫性磨玻璃改变或两肺斑片、云絮状高密度影，边界不清，提示两肺间质性炎症(图1)。例2两上肺野外带可见多个低密度囊腔影，例5纵膈气肿，例9左侧气胸。

图1 重症肺部感染患者影像学表现

本组患者因病情危重，均未行纤支镜下肺泡灌洗术。所有患者血清HIV抗体阴性，入院时初次痰培养和血培养均阴性，痰涂片六甲基四胺银染色阴性，血清CMV－IgM抗体阴性，6例真菌G试验阳性，但GM试验阴性。治疗过程中复查血培养阳性3例，痰培养阳性6例(表3)。

治疗经过及预后

抗感染 根据本组患者的临床表现、影像学特点及病原学、实验室检查结果，临床疑诊为耶氏肺孢子虫肺炎(PCP)，予小剂量甲泼尼龙控制肺部和全身性炎症反应，复方磺胺甲噁唑联合米卡芬净(Micafungin)治疗耶氏肺孢子虫(PC)感染，5例(例2，3，6，7，8)患者不排除合并 CMV 肺炎加用更昔洛韦治疗。同时予经验性抗细菌治疗，并根据病原学和药敏结果调整抗生素。同时加强翻身、拍背、雾化排痰等治疗。

呼吸支持 例3、例5、例11患者入院时已行气管插管机械通气，其余患者首先给予无创双水平气道正压通气(BiPAP)治疗。例8和例9因氧合功能未改善行气管插管机械通气，例5因持续缺氧行体外膜肺氧合(ECMO)治疗。

连续性肾脏替代治疗(CRRT) 6例患者合并急性肾损伤，予CRRT治疗以清除多余容量负荷，保持内环境稳定，维持水电解质、酸碱平衡，清除炎症介质，改善内皮细胞功能。

经上述治疗，8例痊愈出院，3例死亡或放弃，平均ICU住院时间为18±7d(13～33d)，平均总住院时间24±14d(13～55d)。门诊随访4～14月，除例6泼尼松减量至2.5mg复发，余7例患者肾脏病均完全缓解。

表3 11例患者肺部感染时相关病原学检查结果

讨 论

NS激素治疗并发重症肺部感染的临床特点本组11例NS患者在GC治疗8周内达完全缓解，但在GC减量过程中(9～16周)出现重症肺部感染，病情进展迅速，无明显咳嗽咳痰，但发热和呼吸窘迫明显，肺部影像学检查示两肺弥漫性磨玻璃影，均需呼吸机辅助呼吸。实验室检查示体液免疫正常，细胞免疫功能低下(平均 CD4+细胞计数仅133个/μl)。多数患者入院时血白细胞总数不高。病原学检查阳性率低，影像学检查提示间质性肺炎。根据其临床特点考虑PCP可能性大，经辅助机械通气、复方磺胺甲噁唑联合米卡芬净、GC等积极治疗后7例患者存活。

GC治疗NS并发重症肺部感染的临床报道较少，2009年王涌等［4］报道一组肾脏疾病应用免疫抑制治疗后严重肺部感染者，其中4例NS患者与本组病例相似，即在GC使用12周内出现肺部感染，最终诊断侵袭性肺真菌病2例，CMV肺炎1例，另1例未获得病原学证据，经过抗真菌及病毒治疗，死亡率50%。

PCP是由PC寄生于肺部引起的一种严重的致命性肺炎，肺间质病变，病情进展迅速，可出现重症Ⅰ型呼吸衰竭，病死率极高［5］。PCP多发于HIV感染、脏器移植、自身免疫性疾病及接受放化疗的肿瘤患者，其中以HIV感染者发生率最高。非HIV感染者PCP发病率估计0.01% ～1.1%［6］。文献中有关原发和继发性肾小球肾炎并发PCP的报告较少，大多发生在 GC 和(或)细胞毒药物治疗后［7，8］。非HIV感染的免疫缺陷患者PCP起病更为急骤，预后差，死亡率 30% ～60%［9］。

本组患者肺部感染突出表现为胸闷、高热、咳嗽无痰或少痰，影像学检查以两肺弥漫性磨玻璃改变或两肺斑片、云絮状高密度影，边界不清为主，实验室检查示血白细胞总数正常或稍高，CD4+细胞计数下降，乳酸脱氢酶水平升高明显，临床诊断高度考虑PCP［10］。痰或支气管肺泡灌洗液姬姆萨染色找到PC或PCR检测PC虫体DNA(+)是确诊PCP的金标准。然而，PCP患者痰液中病原体的检出率很低，而肺泡灌洗液或肺活检组织属有创检查，并非所有患者都能够耐受。本单位曾报道1例狼疮性肾炎患者在甲泼尼龙联合MMF、他克莫司等药物治疗后出现重症肺部感染，最终借助床边纤维支气管镜肺泡灌洗液Giemsa染色明确诊断为PCP［11］。有研究报道的100例PCP患者中46%依赖临床诊断，仅25%有病原学依据［12］。本组患者病原学检出率低，可能与病情危重未能行支气管肺泡灌洗检查有关，因为常规痰标本的痰涂片PC检出率很低。

激素治疗并发重症肺部感染的易感性 GC并发感染的风险与GC剂量及治疗持续时间有关。Yale和Limper［9］报道90.5%的非 HIV感染患者在诊断PCP的1月前曾使用GC，其等效剂量相当于泼尼松30 mg/d以上，且其中25%患者GC疗程在8周以上。Stuck等［13］对71项随机对照试验的Meta分析提示，GC治疗患者感染并发症发生率12.7%，对照组为8.0%(相对危险度1.6);GC用量≥10 mg/d，泼尼松口服剂量或累积量超过700 mg，感染的发生率就明显上升，且条件致病菌的感染率大大超过非GC治疗者。

有趣的是，大剂量使用GC是导致重症肺部感染的高风险因素，但并非所有患者都会继发重症肺部感染。而本组患者中除例9病程较长、既往曾用GC治疗外，其余均为首次接受GC治疗，所有患者均对GC治疗敏感，蛋白尿均达完全缓解、肾功能正常;足量GC诱导治疗时间均≤8周，完全缓解时间≤8周，在GC减量过程中并发重症肺部感染，同时合并多种GC相关的其他不良反应，如类固醇性糖尿病、满月脸、向心性肥胖、痤疮及骨关节改变，例4甚至出现腰椎压缩性骨折。本组患者在改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐的GC治疗疗程和剂量的情况下［14］，发生多种严重不良反应，与既往认为GC不敏感的患者更容易发生不良反应的观点有所不同。

分析本组患者GC治疗敏感但GC相关不良反应发生率高的原因，笔者认为除了与环境因素相关，可能与GC受体(GR)基因多态性有关。GC的生理、病理或药理作用，均需与GRα结合才能发挥作用，其生物效应依赖于正常的GC－GRα系统，而非仅仅依赖于GC剂量。对NS者GR的研究多集中于外周血淋巴细胞和肾小球系膜细胞，GRα表达水平下降、GRβ的表达水平增高，导致GRα与GRβ的比例降低，降低组织细胞对GC的敏感性，导致GC治疗不敏感甚至抵抗［15］。有研究发现GC继发的股骨头坏死可能与GR的基因多态性有关［16］。我们推测，表现为GRα比例增高的基因突变或多态性，有可能导致GC治疗敏感性高(疗效好)，但其不良反应发生概率也较高，正如本研究所示。根据GR表达情况调节GC的剂量和疗程，在保证疗效的同时尽可能减少其不良反应，使GC用药个体化，将是后续研究的重点。

小结:GC治疗NS后并发重症肺部感染的患者病情危重，进展迅速，病原体检出率低且病死率高。因此，即使在肾脏病缓解、GC减量过程中仍需监测患者细胞免疫功能，严密观察各种不良反应，及时调整GC治疗方案，避免发生致命性并发症。

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