盐酸米诺环素原位凝胶的流变学研究

郜琪臻，刘华丽，魏 静，丁平田

(1.中国医科大学附属第一医院药学部，辽宁 沈阳 110001;2.沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016)

盐酸米诺环素为一种四环素类抗生素，其生物半衰期较长[1]，属于广谱抑菌剂，能抑制大部分牙周病原菌[2]。胶原酶和其它金属蛋白酶存在于牙周炎性组织及龈沟液(Gingival crevicular fluid，GCF)中，其活性水平也随着炎症加重及牙周袋的加深而升高[3]，而盐酸米诺环素有抗胶原酶的作用，能抑制龈沟液中的胶原酶活性，从而阻止牙周组织被破坏[4]。因此，盐酸米诺环素是一种理想的牙周病治疗药物。

原位凝胶给药系统是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成非化学交联的半固体制剂，特别适用于牙周给药。原位凝胶的溶液状态易于定量注射给药，在牙周袋内发生相转变呈半固体状态，填充于牙周袋内，药物从制剂中缓慢释放从而达到持久治疗的目的。

流变学性质是原位凝胶制剂的重要性质之一，对处方研究、质量控制等有重要意义。仅以粘度作为指标进行原位凝胶的流变学评价不够准确。粘度测定一般在高速剪切下进行，对凝胶而言，其三维网状结构易被破坏，使得测量结果不够准确[5]。作者在此采用振幅足够小的振荡模式考察盐酸米诺环素原位凝胶的流变学性质，以更好地阐明原位凝胶的作用机制。

1 实验

1.1 仪器

AR-G2型流变仪、上夹具(平板式)，美国TA Instruments；下夹具，自制(如图1所示)。

1.上夹具 2.下夹具 3.恒温水浴装置 4.水浴(37 ℃) 5.原位凝胶

1.2 盐酸米诺环素原位凝胶流变学性质考察

1.2.1 应变扫描

将自制原位凝胶注入图1所示的下夹具凹槽中，将上夹具(8 mm平板)降下，用滤纸拭去多余的原位凝胶溶液。选择振荡模式，在向夹具注入水之前，开始应变扫描。振荡频率设定为0.01 rad·s-1，时间为800 s。

1.2.2 原位凝胶溶液的测定

对原位凝胶溶液进行测定，扫频范围0.1～100 rad·s-1，温度37 ℃，记录样品粘度随剪切速率的变化情况。

2 结果与讨论

2.1 盐酸米诺环素原位凝胶的相转变

以表征原位凝胶的弹性模量(Elastic modulus，G′)、粘性模量(Viscous modulus，G″)、复数粘度(Complex viscosity，η′)、相角(Phase angle，δ)对时间作图，如图2所示。

图2 原位凝胶的相转变过程(振荡频率为0.01 rad · s-1)

由图2可知，在与水接触之后的几十秒内，原位凝胶溶液G′、G″、η′迅速增大，而δ则逐渐减小至50°左右，大约240 s后所有指标趋于恒定。表明原位凝胶溶液态遇水迅速发生相转变，建立结构，大约240 s后结构完成，实现由溶液向凝胶的完全转变，振荡模式下凝胶的三维网状结构保持完整。

2.2 盐酸米诺环素原位凝胶的流变学性质

盐酸米诺环素原位凝胶粘度随剪切速率的变化如图3所示。

图3 原位凝胶粘度随剪切速率的变化(37 ℃)

由图3可知，盐酸米诺环素原位凝胶的粘度随剪切速率的加快而不断减小，具有剪切变稀的特性，且无屈服值，表明原位凝胶为假塑性流体。低速剪切时，假塑性流体的粘度大，高速剪切下，粘度变小。这种特性有利于原位凝胶溶液的储存和给药。静置储存时，溶液态粘度大而较稳定，在给药时，剪切变稀，易于涂布和准确控制剂量。

2.3 讨论

原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶胶向凝胶的转化过程。根据外界刺激的不同，这种特殊的凝胶可分为温度敏感、离子强度敏感、pH值敏感以及溶剂敏感等不同类型的原位凝胶[6～10]。

离子强度敏感的原位凝胶：体液含有多种离子和蛋白，某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子络合而改变构象，在用药部位形成凝胶。

pH值敏感的原位凝胶：体液具有一定的缓冲容量，能够通过改变高分子溶液的pH值而诱发胶凝。此类聚合物分子骨架中均含有大量的可解离基团，其胶凝行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果。

温度敏感的原位凝胶：贮藏条件和用药部位的温度差异可以使某些高分子溶液发生相转变，形成凝胶。这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段，其温度敏感的胶凝行为多与不同性质的嵌段间和嵌段与溶剂间的相互作用有关[11～13]。

盐酸米诺环素原位凝胶溶液态遇水后发生相转变，表明其为溶剂敏感型的原位凝胶。原位凝胶溶液遇水后迅速开始相转变，G′、G″、η′迅速增大，即整个体系的弹性模量、粘性模量、复数粘度快速增大，至应变模量趋于平稳为止。凝胶状态的弹性较溶液状态均有较大的提高，由于盐酸米诺环素原位凝胶给药途径为牙周袋内注射给药，溶液态的低粘度利于给药，而凝胶状态的高粘度则利于药物粘附于牙周袋内。弹性的升高说明原位凝胶可以避免牙齿咀嚼等带来的药物损失，使局部药物浓度升高，生物利用度提高。δ是用来描述高分子材料形变随应力的变化情况，一般情况下，刚性分子的相角小，柔性分子的相角大。δ遇水后减小，表明体系的刚性增加。

通过流变学性质的考察，表明原位凝胶遇水后完成由溶液态向凝胶态转变。该溶剂敏感型原位凝胶以水作溶剂，原位凝胶中的水不溶性高分子材料遇水析出变硬，与应变扫描中相角减小、刚性增加相吻合。而遇水析出的相转变过程并非瞬时完成，有一定的时间依赖性。

3 结论

采用振荡模式考察了盐酸米诺环素原位凝胶体系的流变学性质。结果表明，盐酸米诺环素原位凝胶溶液态为一种假塑性流体，非牛顿流体；原位凝胶遇水后弹性模量、粘性模量及复数粘度增大，而相角减小，原位凝胶中的高分子材料分散状态改变，发生时间依赖性的相转变。该体系为一种溶剂敏感型原位凝胶。假塑性流体转变为凝胶状态，使得药物从三维网状结构中缓慢释放，达到持续治疗的作用。

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