间苯三酚联合奥曲肽治疗伊立替康致重度迟发性腹泻的疗效观察

李学兴

[摘要] 目的 观察间苯三酚联合奥曲肽治疗伊立替康致重度迟发性腹泻的临床疗效，探讨治疗方法的可行性。 方法 回顾性分析10例伊立替康致重度迟发性腹泻患者的临床资料，采用间苯三酚联合奥曲肽治疗。 结果 间苯三酚联合奥曲肽治疗24 h后所有患者的大便次数及性状均有所恢复；36 h后8例患者的大便次数及性状明显好转；48 h后所有患者的大便次数及性状基本正常；4 d内所有患者的大便次数及性状恢复正常。 结论 间苯三酚联合奥曲肽治疗伊立替康致重度迟发性腹泻是可行的，值得在临床实行大样本的临床研究。

[关键词] 重度迟发性腹泻；间苯三酚；奥曲肽；伊立替康

[中图分类号] R730.5[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）12-0135-02

伊立替康（Irinotecan，CPT-11）是一半合成的可溶性喜树碱类衍生物，为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂[1-3]，在消化系统作为一线用药用于转移性结直肠癌的治疗，也作为二线药物用于小细胞肺癌的治疗等。迟发性腹泻为CPT-11主要的剂量限制性毒性之一，据研究发现有20%～40%的3～4度腹泻的发生率。伊立替康使用第一周期内较少发生迟发性腹泻，主要发生两周期化疗之间任何时间，有些在使用24 h内。研究者认为胃肠道上皮细胞的细胞毒性是伊立替康引起迟发性腹泻的主要病理机制[4-7]。研究发现应用奥曲肽后可预防迟发性腹泻的发生，目前临床上主要是应用易蒙停进行治疗这类迟发性腹泻，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料

10例患者均为转移性结直肠癌使用伊立替康1～2周期后36 h内出现的用洛哌丁胺后不可控制的重度迟发性腹泻，每天腹泻10～15次，伴里急后重感，为黄色稀水样便，无腹痛或伴轻度腹痛，无发热，无头痛、头晕，无恶心、呕吐。其中男6例，女4例，年龄36～76岁，中位年龄48岁。所有患者均无慢性腹泻病史，无长期使用泻药病史。常规抗腹泻药物治疗无效，所有患者使用洛哌丁胺后腹泻未减轻甚至加重，使用奥曲肽0.4 mg/12 h持续静滴后腹泻症状不缓解。

1.2实验室检查

所选患者首次出现腹泻大便常规示：外观为黄色稀水样便，镜检白细胞（0～++）、大便潜血（-），大便检菌未见细菌存在。电解质示：低钠、低钾及低氯血症。骨髓象为轻度抑制，白细胞及中性粒细胞减少。患者感觉乏力，食欲缺乏。

1.3治疗方法

腹泻发生后予洛哌丁胺4 mg，随后2 mg/4 h，腹泻停止12 h后停用；若腹泻24 h后未减轻，给予2 mg/2 h，并加用抗生素，48 h未减轻甚至加重，使用奥曲肽0.4 mg/12 h持续静滴后腹泻症状不缓解。后给予间苯三酚80 mg im，q12 h。同时根据病情给予抗炎、生白（粒系集落刺激因子）、补液以纠正电解质紊乱、嘱患者低脂清淡饮食及其他对症支持治疗。

1.4腹泻分级

按照ECOG CTC关于CTID的分级[8]：0级：无腹泻；1级：大便次数增加（2～3）次/d；2级：大便次数增加（4～6）次/d，夜间大便，腹部存在绞痛；3级：大便次数增加（7～9）次/d，大便失禁，腹部存在重度绞痛；4级：大便次数增加＞10次/d，脱水，需胃肠外营养。

1.5疗效评价

参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[9]。从腹泻次数、粪便性状及腹痛指标判断疗效，分为：治愈：大便次数及粪便性状正常，无腹痛；有效：腹泻次数减少（＜3次/d），原有腹痛者减轻；无效：症状无改善，甚至有恶化趋势。

1.6统计学处理

采用SPSS 15.0统计学软件包处理数据。本研究疗效率的比较用Fisher确切概率法进行比较，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2结果

常规抗腹泻治疗失败，后均采用间苯三酚联合奥曲肽治疗。治疗24 h后所有患者的大便次数及性状均有所恢复；36 h后8例患者的大便次数及性状明显好转；48 h后所有患者的大便次数及性状基本正常；4 d内所有患者的大便次数及性状恢复正常；4 d内所有患者均治愈。表1表明，与常规治疗相比，间苯三酚联合奥曲肽治疗伊立替康致重度迟发性腹泻是可行的，值得在临床实行大样本的临床研究。

3讨论

研究证实CPT-11通过两种机制导致腹泻：①早发性腹泻：治疗后就发生，与胆碱机制有关；②重度迟发性腹泻：发生在治疗后数日，与血液中CPT-11的代谢物SN-38峰值浓度有关，和水分、电解质吸收不佳以及高度分泌黏蛋白有关，因此，这种腹泻包括渗透、分泌和渗出三方面的机制。因此CPT-11所致的迟发性腹泻的治疗应从以下方面入手：阻断肠腔内SN-38及其与肠上皮接触时间；减少肠蠕动，增加水、电解质吸收，减少肠上皮细胞分泌水分及电解质。目前主要的预防措施的目的是达到减少肠腔内SN-38G转化为SN-38以减少对肠上皮细胞的损伤，可应用广谱抗生素；碱化肠道，提高肠腔pH值，如应用小苏打，可减少肠腔内SN-38的内酯形式；活性碳的应用以减少肠腔内活性物质的浓度，主要是可以吸附CPT-11及其活性物质SN-38；加强肠上皮细胞的修复，可使用谷氨酰胺；降低SN-38的羧酸酯酶抑制剂；抑制β-葡糖醛酸苷酶活性而减轻腹泻反应及COX-2抑制剂；中药半夏泻心汤、生姜泻心汤[10]等都认为能预防CPT-11的延迟性腹泻。

奥曲肽保留了生长抑素类调节激素的药理作用，但相比之下不良反应少且轻微，且有较好的耐受性。奥曲肽的使用主要使胃肠排空时间延长，刺激胃肠道对水和电解质的吸收，且减少小肠的分泌等方面来调节胃肠道和胰腺的内外分泌功能。综上药理作用及优点被临床应用于化疗相关性腹泻的前景用药。据报道，生长抑素类似物奥曲肽是治疗化疗引起的难治性1、2级腹泻及新发的3、4级腹泻中推荐使用的药物。临床试验证实在3、4级腹泻患者中，奥曲肽已经被证实有效。间苯三酚[11]为纯平滑肌解痉药，它属非阿托品非罂粟碱类，抑制儿茶酚-0-甲基转移酶，并选择性地直接松弛部分器官的平滑肌细胞，达到解痉止痛的效果。在国内，间苯三酚在泌尿外科及产科的应用已取得了较好的疗效。

本研究结果证实，间苯三酚联合奥曲肽治疗伊立替康致重度迟发性腹泻是可行的，值得在临床实行大样本的临床研究，以验证其有效及安全性。

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（收稿日期：2012-01-05）