肝内胆管细胞癌危险因素及发病机制研究

王小平

[摘要] 目的 探讨肝内胆管细胞癌(ICC)危险因素及发病机制。 方法 102例ICC患者为病例组，200例无肿瘤体检者为对照组，对比两组ICC相关因素；并将病例组按血清HBsAg表达分组，对比两组临床病理学特征。 结果 病例组和对照组之间血清HBsAg阳性、HBV相关性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝内胆管结石、胆总管结石及肝吸虫病检出率之间有统计学意义（P ＜ 0.05）。HBV相关性肝硬化、酒精性肝硬化、肝内胆管结石、其他原因肝硬化、血清HBsAg阳性及肝吸虫病与ICC密切相关（P ＜ 0.05）。血清HBsAg阳性组和血清HBsAg阴性组年龄、性别比、AFP水平、CA19-9水平、肿瘤位置、组织学肝脏炎症、肝硬化、肿瘤胞膜、肿瘤分化、微血管侵犯、神经侵犯及淋巴结转移之间有统计学意义（P ＜ 0.05）。 结论 HBV感染与ICC密切相关，是主要的危险因素，HBV感染导致的长期炎症可能参与ICC发生的机制。

[关键词] 肝内胆管细胞癌；危险因素；病例对照研究；乙型肝炎病毒

[中图分类号] R735.8[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）16-0075-03

Risk factors and pathogenesis ofintrahepatic cholangiocarcinoma

WANG Xiaoping

Second Surgery, People''s Hospital of Shengzhou City in Zhejiang Province, Shengzhou 312400 ,China

[Abstract] Objective To investigate the intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), risk factors and pathogenesis. Methods A total of 102 cases of ICC patients as case group, 200 cases of tumor-free physical examination for the control group, compared two groups of ICC related factors; and the case group according to the group of HBsAg expression, compared to two sets of clinical and pathological features. Results Between case and control groups, serum HBsAg positive, HBV-related cirrhosis, alcoholic cirrhosis, other causes cirrhosis of the liver and intrahepatic bile duct stones, common bile duct stones and liver fluke disease detection rates were significantly different between the (P ＜ 0.05). HBV-related cirrhosis, alcoholic cirrhosis of the liver and intrahepatic bile duct stones, and other causes cirrhosis of the liver, serum HBsAg positive for liver fluke disease and ICC closely related (P ＜ 0.05). Serum HBsAg positive group, and serum HBsAg-negative group, age, sex ratio, the level of AFP, CA19-9 level, tumor location, histological inflammation of the liver, cirrhosis of the liver, the tumor cell membrane, tumor differentiation and microvascular invasion, perineural invasion, and lymph node metastasis there are significant differences (P ＜ 0.05). ConclusionHBV infection is closely related to the ICC, is the main risk factors for HBV infection caused by long-term inflammation may be involved in the ICC mechanism.

[Key words] Intrahepatic cholangiocarcinoma;Risk factors; Case-control study; Hepatitis B virus

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是来自肝内二级分支以下肝内胆管上皮细胞恶性肿瘤，发病率呈上升趋势，但其病因及发病机制尚未明确。由于地区差异，其相关因素研究结果亦存在明显差异。西方国家研究认为原发性硬化性胆管炎是ICC的主要危险因素，而在我国原发性硬化性胆管炎的发病率则仅约为7/10万[1]。本研究通过病例对照研究分析我国ICC的危险因素，并对其发病机制进行初步探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2009年1月~2012年2月嵊州市人民医院经手术治疗及术后病理学检查证实的ICC患者102例作为病例组，其中男67例，女35例，年龄（52.84±9.98）岁，另随机收集同期我院排除肿瘤的体检者200例作为对照组，其中男133例，女67例，年龄（51.84±8.87）岁，两组性别、年龄、民族等人口学特征进行均衡性检验，差异无统计学意义（P ＞ 0.05），有可比性。

1.2 研究方法

研究对象人口学特征及ICC相关因素，包括肝脏及胆管疾病史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史等。所有研究对象清晨空腹抽外周血进行血常规、肝肾功能、乙型肝炎病毒（HBV）血清标志物、HBV DNA定量检测。病例组病史及诊断依据住院期间的检测结果，对照组进行常规腹部超声检查，检查结果疑为肝硬化、肝囊肿、血管瘤、胆石症等疾病，则行CT、MRI或MRCP进行诊断。并将病例组分为HBsAg阳性组和HBsAg阴性组，对比两组病理学资料。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，多因素分析采用Logistic回归分析，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

病例组和对照组之间血清HBsAg阳性、HBV相关性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝内胆管结石、胆总管结石及肝吸虫病检出率之间差异有统计学意义（P ＜ 0.05），且比值比结果说明以上因素是ICC的危险因素，见表1。

2.1 ICC相关多因素分析

单因素分析中有统计学意义的相关因素设为自变量，采用逐步法建立条件Logistic回归模型。在α=0.05水平，调整人口学特征影响，按比值比结果顺序HBV相关性肝硬化、酒精性肝硬化、肝内胆管结石、其他原因肝硬化、血清HBsAg阳性及肝吸虫病与ICC密切相关（P ＜ 0.05），而胆总管结石及肝内胆管结石合并胆总管结石均无统计学意义，见表2。

2.2 ICC临床病理特征分析

血清HBsAg阳性组49例和血清HBsAg阴性组53例，两组年龄、性别比、AFP水平、CA19-9水平、肿瘤位置、组织学肝脏炎症、肝硬化、肿瘤胞膜、肿瘤分化、微血管侵犯、神经侵犯及淋巴结转移之间差异有统计学意义（P ＜ 0.05），见表3。

3 讨论

本研究结果显示，在所有研究对象中均未发现原发性硬化性胆管炎，因此笔者认为其并不是我国ICC的危险因素。通过病例对照研究调查发现，血清HBsAg阳性、HBV相关性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝内胆管结石、胆总管结石及肝吸虫病可能与我国ICC的发生有关。

本研究结果表明，HBV感染、肝硬化、胆管炎及肝吸虫可能是ICC的主要相关因素。我国的慢性乙肝患者及HBV携带者人数均为世界前两位[2]，人群中HBV阳性的检出率会因此增加。而本研究结果中，两组均有血清HBsAg阳性检出，但病例组阳性率显著高于对照组。肝硬化则是HBV长期持续感染导致肝内结构破坏和重组的进展改变，是原发性肝细胞癌的主要病因之一[3,4]，我国肝硬化类型以HBV相关性肝硬化为主。本研究结果亦表明，多种原因导致的肝硬化均与ICC密切相关，包括HBV相关性肝硬化、酒精性肝硬化及其他原因引起的肝硬化。进一步表明肝硬化是ICC发生的重要环节。因此，作为肝硬化发展过程中的关键HBV感染则可能与ICC发生存在更为密切的联系。

肝内胆管结石是广泛认同的ICC危险因素，本研究结果与国内外研究结果相符[5-7]。其机制可能与结石嵌顿导致局部胆管受到持续性的损伤，炎症反应刺激和细胞因子的浸润对胆管上皮细胞的继发性破坏可能诱导癌基因的表达，促使细胞增殖[6]。胆总管结石及与肝内胆管结石合并则在多因素分析中无统计学意义，结合临床资料分析，可能多与肝内胆管结石并存，本研究结果中，其与肝内胆管结石并存对ICC的发生却并没有协同促进作用，因此说明，胆总管结石可能并不是独立危险因素。

我国肝吸虫病的发生率较高，主要寄生虫为华支睾吸虫，寄居于肝内胆管，虫体及排泄物的长期刺激引起局部的免疫炎性反应，对局部组织造成较大的破坏，可增强组织对化学致癌物质的易感性，甚至可能激活癌基因并导致抑癌基因的失活等生物学过程引发组织恶性变[7,8]。本研究中肝吸虫病的检出率两组均不高，但病例组仍高于对照组，多因素分析亦支持其为ICC的独立危险因素之一。

本研究认为，HBV感染是主要危险因素，对比了病例组血清HBsAg阳性和阴性患者的临床病理资料，结果显示，两组年龄、性别比、AFP水平、CA19-9水平、肿瘤位置、组织学肝脏炎症、肝硬化、肿瘤胞膜、肿瘤分化、微血管侵犯、神经侵犯及淋巴结转移之间存在统计学意义。表明HBV感染可能使ICC具有与非感染患者相区别的特征性。笔者对HBV相关的ICC的发病机制进行初步探讨认为，HBV感染所导致的肝内组织长期处于炎症状态，而长期的炎症状态则是HBV相关性肝细胞癌的主要发病机制，因此，可以认为肝内组织包括肝细胞、胆管上皮细胞及周围组织在长期的炎症环境中受到持续性的破坏，肝内胆管可能出现恶性化改变。本结果中组织学肝脏炎症率、肝硬化率显著高于阴性组。AFP升高是肝细胞癌的主要有效指标[9]，而本研究中血清HBsAg阳性的患者AFP的高表达、肿瘤包膜形成、微血管侵犯发生率高均提示血清HBsAg阳性ICC存在与肝细胞癌发病相似或者相关的致癌机制。

综上所述，HBV感染可能是我国ICC发病的重要危险因素，而HBV相关性的ICC的发病机制可能与长期局部炎症有关。

[参考文献]

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（收稿日期：2012-02-06）