硫酸锌预防月经性偏头痛的疗程研究

贾海燕，陈春富，许 亮，孟宪志

大约56%的女性偏头痛患者其头痛发作与月经周期有关，发病机制尚未明确［1］。月经性偏头痛常有家族遗传史，它是一种与卵巢周期变化有关的特殊类型偏头痛［2］，相对于普通偏头痛，月经性偏头痛发作时程度更重，持续时间更长，并且对镇痛药更不敏感［3］。虽然有不少文献报道治疗月经性偏头痛的临床方法，但疗效不佳，并且很少针对月经性进行干预和预防。本研究应用硫酸锌对月经性偏头痛进行预防，取得了较好的疗效，并探讨了硫酸锌预防月经性偏头痛的疗程。

1 资料与方法

1.1 病例选择 从2009年1月—2011年6月在我院门诊就诊的女性护理人员偏头痛患者中共选取单纯性月经性偏头痛患者68例。入选标准: (1)符合2004年国际头痛协会头痛分类委员会制定的月经性偏头痛诊断标准［4］，即偏头痛发作发生于月经期，符合无先兆偏头痛的诊断标准。在3个月经周期中至少有2个周期头痛发作，且仅发生在月经第1～2天，亦即月经期的 (－2～+3)d，而在月经周期的其他时间不发生。一般体查及神经系统检查均正常，至少由两名神经科医生明确诊断; (2)病程半年以上，每月月经期和入组前3次月经周期至少发生2次偏头痛，且末次月经有偏头痛发作; (3)每年平均发作次数≥1次;(4)颅脑CT、心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖及血脂检查均正常;(5)月经周期规律;(6)无药物滥用情况; (7)患者自愿选择预防治疗，知情同意。排除标准: (1)经颅脑CT或MRI、脑电图、腰椎穿刺脑脊液检查等确诊为继发性头痛者; (2)其他类型原发性头痛或合并其他类型头痛;(3)有其他慢性疾病史或合并有其他慢性病;(4)孕妇、哺乳期妇女;(5)长期服用预防偏头痛发作药物、避孕药物或止痛药物;(6)躯体化障碍;(7)伴发精神障碍;(8)不愿意合作者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对所有患者进行偏头痛宣教。

1.2.2 药物预防治疗 患者先经1个月的洗脱期，观察记录1个月内头痛发作次数、发作持续时间和头痛严重程度等。洗脱期后给予硫酸锌 (国药准字H45021362。产地:桂林兴达制药厂)300 mg/d，分3次口服，初期疗程为3个月。

完成初期试验的58例患者随机分为硫酸锌组和谷维素组，每组29例。其中硫酸锌组患者年龄19～43岁，平均30.8岁;病程7个月 ～11年，平均8.2年;17例 (58.6%)有家族史。谷维素组患者年龄20～45岁，平均31.2岁;病程9个月 ～11年，平均 7.9年;16例(55.2%)有家族史。硫酸锌组按上述方法继续口服硫酸锌片3个月;谷维素组口服谷维素10 mg，3次/d，治疗3个月。两组患者年龄、病程、家族史间有均衡性。试验期间未接受其他预防性药物治疗。

1.2.3 头痛发作期治疗 两组患者均于头痛发作难以忍受时口服非甾体抗炎药物、止吐药物，头痛终止时停止使用。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 疼痛程度 采用目前国际通用的视觉模拟 (visual analogue scale，VAS)评分法。0表示无痛，10表示剧痛。让患者根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛的程度。轻度疼痛定为VAS评分1～3分，中度疼痛为4～7分，重度疼痛为8～10分。

1.3.2 发作程度 以每个月经周期头痛次数计算。(1)频发:头痛发作≥8次;(2)少发:头痛发作3～7次; (3)偶发:头痛发作0～2次。如果偏头痛发作减少＞50%，则认为该药的预防性治疗是成功的，依此计算有效率。

1.3.3 发作期需要药物治疗的时间 每个月经周期头痛发作期需要药物治疗的累计天数。

1.3.4 病假时间。

表1 两组治疗前后头痛程度比较〔n(﹪)〕Table 1 Comparison of headache intensity before and after treatment between two groups

表2 两组治疗前后头痛发作程度比较〔n(﹪)〕Table 2 Comparison of headache frequency before and after treatment between two groups

表3 两组不良反应发生率比较〔n(﹪)〕Table 3 Comparison of incidence of side effects between two groups

1.3.5 非头痛症状 包括头痛期间伴发的畏光、畏声、恶心、呕吐、恐嗅、恐动、多汗、焦虑、失眠。观察恶化、无变化、减轻、消失的例数。

1.3.6 患者使用头痛日记记录药物预防治疗前后头痛情况、药物治疗不良反应情况。治疗前后进行神经系统检查，测定血常规、肝肾功能、血压、心率、心电图。

1.4 统计学方法 计量资料呈偏态分布用中位数 (M)表示，组间比较采用中位数检验法;呈正态分布用 ()表示，组间比较采用t检验。计数资料用相对数表示，组间比较采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验。p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

前期3个月治疗有58例 (85.3%)患者完成了研究，无病情恶化的病例。10例脱落，其中背离方案2例 (1例服用其他预防药物，1例因月经间期发生偏头痛缺乏符合入组标准的单纯性月经性偏头痛)、失访7例、撤回同意 (因需使用其他配伍禁忌药物而中止试验性治疗)1例。后期3个月治疗无脱失病例。

2.1 头痛程度 两组预防性治疗前头痛程度比较，差异无统计学意义 (u=0.12，P＞0.05);而治疗后头痛程度比较，差异有统计学意义 (u=2.33，p＜0.05，见表1)。硫酸锌组治疗后头痛消失率为31.0%。谷维素组治疗前后头痛程度比较，差异有统计学意义 (u=7.11，p＜0.01)。

2.2 头痛发作程度比较 治疗前两组头痛发作程度比较，差异无统计学意义 (u=0.03，P＞0.05);治疗后两组头痛发作程度比较，差异有统计学意义 (u=2.77，p＜0.01，见表2)。谷维素组治疗前后头痛发作程度比较，差异有统计学意义 (u=4.05，p＜0.01)。硫酸锌组治疗后18例有效，有效率为62.1%;谷维素组9例有效，有效率为31.0%，两组有效率比较差异有统计学意义 (χ2=5.61，p＜0.05)。

2.3 发作期需要药物治疗的时间 硫酸锌组月经期头痛发作需要药物治疗的累计时间为1～15(M=2)d，谷维素组的累计时间为1～21(M=6)d，两组比较差异有统计学意义 (χ2=7.05，p＜0.01)。

2.4 非头痛症状 硫酸锌组非头痛症状恶化0例、无变化4例、减轻19例、消失6例;谷维素组恶化0例、无变化14例、减轻11例、消失4例，两组治疗后非头痛症状的程度比较，差异有统计学意义 (u=2.17，p＜0.05)。

2.5 病假时间 硫酸锌组病假时间为0～5(M=2)d;谷维素组为0～9(M=5)d，两组比较差异有统计学意义 (χ2=4.43，p＜0.05)。

2.6 不良反应 两组不良反应发生率均为17.2%，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05，见表3)。主要不良反应是轻度恶心、呕吐、便秘，多发生在治疗早期1个月内，未终止治疗。

3 讨论

月经性偏头痛被认为是与卵巢周期有关的一种特殊类型的偏头痛，占女性偏头痛的60%以上［5］。临床上主要依据偏头痛发作史、偏头痛特点、规律性与月经周期有关以及阳性家族史即可诊断。该病常发于青春期，发病与月经初潮无明显关系;妊娠期头痛减轻，产后易复发;绝经期减轻或消失，一般预后良好。头痛消失后常有疲劳、倦怠、无力［6］。

偏头痛预防性治疗措施旨在减少发作次数、缩短发作时间、降低发作程度，并提高急性期治疗效果、改善患者的活动功能、减少治疗成本［7］。但偏头痛的预防性治疗远没达到应有的程度，目前只有13%的偏头痛患者采用了预防性治疗［8］。月经性偏头痛的预防性治疗包括短期预防性治疗及持续性预防性治疗，前者研究报道较多，有治疗证据的药物包括非甾体抗炎药、曲普坦类、镁剂及激素替代治疗，而长期预防性治疗目前无针对这方面的研究证据［9］。

护理岗位的特殊性也决定了偏头痛药物预防的个体化原则。镁注射剂具有镇静作用，用于预防偏头痛不易被患者接受。口服制剂硫酸镁、柠檬酸镁、氯化镁易导致腹泻，氧化镁以及性状温和的甘氨酸镁尚无市销产品。服用盐酸氟桂利嗪有11.3%的患者出现体质量增加，且困倦或乏力的发生率高达20%［10］，前者女性患者难以接受，后者慎用于机械操作的护理人员。普萘洛尔预防偏头痛的剂量偏大，易出现乏力、嗜睡、头晕、失眠等中枢神经系统不良反应。抗癫痫药及抗抑郁药物均具有镇静作用，也不适用于护理人员。国外报道的核黄素 400 mg［11］、辅酶Q10100 mg［12］、维生素 E 400 U［13］等超常剂量才能达到预防效果，难以被国内临床医务人员接受。神经元内锌离子调控与偏头痛密切相关的2个受体即N－甲基－D－天冬氨酸 (NMDA)受体和γ－氨基丁酸(GABA)受体。细胞内锌离子的水平受NO的调节，后者恰与偏头痛发作有关［14］。锌制剂可以有效治疗感冒后头痛［15］。研究发现硫酸锌口服液与复合维生素B、维生素A或E联合使用具有预防偏头痛的作用［16］。

有随机对照研究观察了预防性治疗停止后偏头痛的发作情况。本研究对护理人员中月经性偏头痛患者先进行为期3个月的硫酸锌开放性治疗观察，然后将完成试验的病例随机分成两组进一步试验，一组继续用硫酸锌，另一组停药而使用安慰剂谷维素。本研究结果发现硫酸锌组患者病假的时间少于谷维素组，发作期非头痛症状减轻，需要药物治疗的时间也明显减少。根据最新《中国偏头痛诊断治疗指南》，如果3个月内偏头痛发作减少＞50%，则认为该药的预防性治疗是成功的［9］。本研究结果显示，治疗后两组患者的头痛程度及头痛发作程度是有差异的，即硫酸锌组患者头痛程度及发作程度较谷维素组明显减轻，硫酸锌组头痛消失率为31.0%。然而，尽管谷维素组偏头痛各项指标变化不如硫酸锌组如意，但治疗后患者的头痛程度、头痛发作程度较治疗前改善，提示从开放初期硫酸锌治疗中获得的益处却是持续性的。这些发现提示偏头痛患者预防性治疗的时间应长达6个月，甚至有必要持续更长时间。服药期间未见明显不良反应，提示该药耐受性良好。

本研究缺陷在于系非盲法，也缺乏对更远期效果及停药后效果的观察。

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