舒洛地特对糖尿病下肢血管病变的疗效研究

金 晖，孙子林，邱宏玲，杨兵全，李素香，邓 钢，秦永林

2型糖尿病 (T2DM)下肢血管病变是糖尿病重要的并发症之一，其发病率、致残率高。糖尿病下肢血管病变多发生于膝以下的胫、腓动脉，呈多部位节段性，病理改变为动脉硬化，随年龄增长、病程延长，血脂紊乱逐渐加重，是T2DM致残、致死的主要原因。本研究通过观察舒洛地特治疗糖尿病下肢血管病变的效果，为糖尿病下肢血管病变的治疗寻求新途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月—2010年3月东南大学附属中大医院内分泌科收治的T2DM合并下肢血管病变患者30例，符合1999年世界卫生组织 (WHO)的诊断标准。排除:有凝血障碍及出血倾向或出血性疾病者;对舒洛地特、肝素及肝素样药物过敏者;妊娠、哺乳者。其中男13例，女17例;年龄51～84岁，平均 (59±6)岁;糖尿病病程1～28年，平均(10±2) 年。

所有患者记录有无静息痛、下肢冷感、间歇性跛行、足背动脉减弱或足部溃疡等症状;行彩色多普勒超声检查确定所有患者下肢血管均有不同程度的病变，包括斑块、内膜增厚、血管硬化、血管狭窄等。高危因素包括:高血压病24例，有吸烟史13例，冠心病12例，陈旧性脑梗死10例;主要临床表现为下肢皮温低、发绀22例、间歇性跛行或静息痛14例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 本研究采用自身对照的方法。使用舒洛地特3个月，前15 d给予舒洛地特注射液120 mg，1次/d，肌肉注射或皮下注射;后2个半月给予舒洛地特胶囊50 mg/次，2次/d，口服。用药期间患者维持与治疗前相似的饮食，生活方式相对稳定，糖尿病的治疗用药基本保持不变。

1.2.2 检测方法

1.2.2.1 应用欧姆龙计步器对患者行走距离计数，观察患者用药前后的无痛行走距离及最大行走距离。

1.2.2.2 采用血管超声检查下肢动脉的血流动力学，观察治疗前后胫后动脉、足背动脉频谱形态，并测定平均血流速度(Vmean)、阻力指数 (RI)、搏动指数 (PI)，测定上下肢动脉血压，计算踝肱指数 (ABI)及感觉阈值。

1.2.3 测定患者治疗前后血脂、纤维蛋白原 (FIB)、C反应蛋白 (CRP)水平等。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计检验。计量资料以表示，治疗前后比较采用t检验。α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 行走距离 本组患者经3个月舒洛地特治疗后，无痛行走距离及最大行走距离较治疗前显著增加，差异有统计学意义(p＜0.05，见表1)。

表1 治疗前后患者行走距离的变化 (，n=30)Table 1 Comparison of walking distance treated with sulodexide

表1 治疗前后患者行走距离的变化 (，n=30)Table 1 Comparison of walking distance treated with sulodexide

治疗前 治疗后 t值 P值无痛行走距离(m)468.2±234.7 752.4±234.4 1.212 0.002最大行走距离(m)765.2±267.8 1 286.7±456.3 1.394 0.001

2.2 下肢血管超声检查结果显示，治疗3个月后，患者足背动脉的搏动指数及踝肱指数均较治疗前显著增加，差异有统计学意义 (p＜0.05);右足背动脉及左足背动脉的平均血流速度较治疗前显著增加，而阻力指数则较治疗前显著降低，差异亦有统计学意义 (p＜0.05，见表2)。

表2 治疗前后患者足背动脉血流动力学指标变化 (，n=30)Table 2 Comparison of velocity of bloodstream and pulsatile index treated with sulodexide

表2 治疗前后患者足背动脉血流动力学指标变化 (，n=30)Table 2 Comparison of velocity of bloodstream and pulsatile index treated with sulodexide

下肢动脉 平均血流速度 (cm/s)治疗前 治疗后 t值 P值搏动指数治疗前 治疗后 t值 P值右胫后动脉 3.21±0.43 3.14±0.27 0.195 0.053 8.98±6.96 10.32±2.45 0.257 0.014左胫后动脉 4.24±1.18 4.63±0.43 0.496 0.065 8.31±5.32 9.34±3.34 0.232 0.021右足背动脉 8.78±2.31 9.68±2.42 0.380 0.032 5.43±3.13 7.22±3.12 0.574 0.018左足背动脉 7.43±2.39 8.31±1.32 0.456 0.012 5.67±2.89 8.34±3.45 0.839 0.015阻力指数治疗前 治疗后 t值 P值踝肱指数治疗前 治疗后 t值 P值右胫后动脉 0.81±0.48 0.78±0.38 0.038 0.058 0.61±0.23 0.91±0.34 1.025 0.021左胫后动脉 0.75±0.36 0.71±0.45 0.098 0.064 0.67±0.31 0.84±0.25 0.604 0.016右足背动脉 0.65±0.43 0.52±0.56 0.276 0.032 0.63±0.27 0.87±0.35 0.768 0.013左足背动脉 0.69±0.39 0.54±0.39 0.385 0.017 0.67±0.34 0.91±0.38 0.032 0.011

2.3 治疗3个月后，患者血清三酰甘油 (TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白 (LDL)、FIB、CRP水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义 (p＜0.05，见表3)。

2.4 副作用 30例患者中2例出现腹泻，对症治疗后缓解;1例出现注射部位皮下淤血，更改注射部位后未再出现淤血现象。

3 讨论

T2DM下肢血管病变是糖尿病重要的并发症之一，随着糖尿病患者人数的剧增，糖尿病的血管并发症已成为患者死亡与致残的主要原因。近年来，针对糖尿病血管并发症治疗的新研究和治疗靶点药物相继出现，舒洛地特 (sulodexide)即为一种主要作用于血管内皮的新型药物［1］。它由天然的葡萄糖胺聚糖组成，包括80%的低分子肝素片断和20%的硫酸盐皮肤素 (两者均为葡萄糖胺聚糖)，是一种对动脉和静脉均有较强抗血栓形成作用的葡萄糖胺聚糖，通过抑制凝血因子 (主要为因子Ⅹa)和血小板聚集、激活循环中和血管壁的纤溶系统发挥作用;还可以通过降低高纤维蛋白原和极低密度脂蛋白水平而改善血液循环，使有血栓形成风险的血管病变患者的血黏度参数恢复正常。

表3 治疗前后患者血脂、纤维蛋白原、C反应蛋白的变化 n=30)Table 3 Comparison of blood lipid，fibrinogen and CRP treated with sulodexide

表3 治疗前后患者血脂、纤维蛋白原、C反应蛋白的变化 n=30)Table 3 Comparison of blood lipid，fibrinogen and CRP treated with sulodexide

注:HbA1c=糖化血红蛋白，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白，FIB=纤维蛋白原，CRP=C反应蛋白

治疗前 治疗后 t值 P值HbA1c(%)13.32±4.21 5.64±1.92 2.347 0.025 7.45±1.23 7.12±1.01 0.293 0.089 TC(mmol/L) 4.78±0.83 3.43±0.24 2.210 0.045 TG(mmol/L) 1.97±0.32 1.67±0.31 0.951 0.041 HDL(mmol/L) 0.96±0.23 1.01±0.48 0.133 0.065 LDL(mmol/L) 3.61±1.43 2.43±1.19 0.897 0.003 FIB(g/L) 7.41±1.45 5.67±1.78 1.072 0.017 CRP(mmol/L)

糖尿病下肢血管病变是指患者由于长期糖尿病得不到满意控制，发生动脉硬化，进而出现下肢大血管和微血管的病理改变［2］。目前的研究认为高血糖引起的损伤最初发生在血管壁，内皮细胞是首先受到攻击的组织，糖胺聚糖 (主要是硫酸类肝素)作为血管内皮细胞基膜的重要组成部分［3］，在高血糖状态下其含量减少，并伴随全身多处的细胞外基质和质膜上负电荷的丢失［4］，影响了基膜的完整性，使血管的通透性发生改变，促进了血管病变的发生和发展。糖尿病患者的闭塞性血管炎多发生于胫前、胫后、腓侧动脉。临床表现为下肢缺血性疼痛，严重缺血者可发生坏疽。本研究结果显示，应用舒洛地特治疗后，T2DM下肢血管病变患者的最大行走距离及能耐受疼痛的最大行走距离显著增加，与Coccheri等［5］研究结果相类似。连续使用舒洛地特3个月后，患者双下肢动脉血流量明显增加，搏动指数增加，阻力指数下降，这表明舒洛地特治疗可降低周围动脉阻力指数，增加搏动指数，迅速改善周围血管血流量，从而减轻下肢疼痛等相关症状。

一项对照研究发现，GBS评分 (用于评价痴呆)在舒洛地特组有一个明显的好转，两组在高纤维蛋白原组 (＞350 mg/dl)均出现明显的纤维蛋白原降低的作用［6］，但在舒洛地特组可以更早出现这一变化，并且舒洛地特组还有降低因子Ⅶ－Ag的作用。本研究结果同时显示舒洛地特治疗可降低血液中的TG、LDL、FIB、CRP水平，从而改善了脂代谢及炎症状态，这对糖尿病下肢血管病变的治疗起到了协同的作用。

舒洛地特主要通过以下机制发挥保护大血管病的作用［7－10］:(1)对血管内皮具有高亲和性，保护和重建损伤的血管内皮;(2)抗血栓作用，预防微血栓的形成;(3)增加脂蛋白脂酶的活性，降低血液中的TG、LDL水平，抑制脂类在血管壁上沉积;(4)降低血液黏度，改善血流;(5)降低CRP水平，抑制补体系统的活性。与普通肝素相比，舒洛地特t1/2更长，有纤溶活化功能，并且可以口服，无严重的不良反应，患者的耐受性较好［8］。此外，本研究未发现舒洛地特的严重不良反应，故舒洛地特是临床值得推广的治疗糖尿病下肢血管病变的有效药物之一。但由于本研究的观察时间局限，此药物的远期效果有待进一步观察。

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