常见补阳药物治疗先兆流产药理研究进展

2012-04-25张景慧姚美玉

长春中医药大学学报 2012年5期

张景慧，姚美玉

(黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科，黑龙江哈尔滨 150040)

先兆流产是妇产科的常见病，多发病，属于中医学中的“胎动不安”“胎漏”“妊娠腹痛”的范畴。中药保胎历史悠久且疗效显著，补肾安胎是治疗本病的根本大法，补肾药物在处方用药中广泛应用。目前现代药理研究多从影响性腺轴、调节免疫影响肾上腺和甲状腺功能等方面阐述其作用机制。现将临床实际应用的补肾阳药物的现代药理研究总结如下，以期为临床工作提供依据。

1 常见补肾阳药物的药理研究

1.1 菟丝子菟丝子调节生殖的主要成分是菟丝子黄酮，可通过如下方面调节生殖内分泌功能:1)菟丝子有雌激素样作用，菟丝子黄酮50 mg/kg，100 mg/kg能增加去卵巢雌性大鼠的动脉平滑肌细胞的雌激素受体,促进机体内源性雌激素的产生。[1]2)促进下丘脑-垂体-卵巢轴功能，提高垂体对促性腺激素释放激素的反应性，促进卵泡发育，提高应激大鼠雌二醇、黄体酮的水平，同时也能提高垂体促黄体生成素以及下丘脑β-内啡肽的水平[2]。菟丝子黄酮能增加大鼠卵巢、子宫重量,增强卵巢人HCG/LH受体功能及垂体对促性腺激素释放激素的反应性,促进离体培养人早孕绒毛组织HCG分泌，提示菟丝子有改善生殖内分泌的功能[3]。据报道菟丝子黄酮能上调心理应激大鼠海马-下丘脑-垂体ER及卵巢LHR，可以治疗心理应激性卵巢内分泌失调[4]。3)对滋养细胞的影响。马红霞等[5]观察菟丝子总黄酮对大鼠流产模型母-胎界面Fas/FasL，PCNA，HB-EGF表达的影响，发现菟丝子黄酮可能通过调节滋养细胞的增殖与凋亡，使其恢复到正常妊娠状态而起到保胎作用。4)调节免疫。菟丝子总黄酮可能通过提高P的水平间接调节Th1/Th2型细胞因子的表达，亦可能直接调控Th1/Th2型细胞因子的表达,从而恢复流产模型母胎界面Th1/Th2型免疫的生理平衡，形成维持正常妊娠所需的Th2型免疫偏离，诱导母胎免疫耐受。提示菟丝子总黄酮是安胎药效的基础[6]

1.2 续断 1)对子宫平滑肌的作用。川续断总生物碱能显著抑制妊娠大鼠在体子宫平滑肌的自发收缩活动，降低其收缩幅度和张力对抗0.25 u/kg催产素诱发的妊娠大鼠在体子宫收缩幅度和张力的增加;并具有对抗大鼠摘除卵巢后导致的流产作用[7]。2)镇痛作用。续断提取液灌服雌性小鼠，用热板法实验测定小鼠的痛域发现较生理盐水组能提高小鼠的痛域，采用醋酸扭体实验发现其较生理盐水组可延长出现扭体反应的时间，降低扭体次数[8]。另外现代医学认为抗磷脂抗体形成导致胎盘微循环障碍,血栓形成导致胚胎供血不足发生流产，抗凝已经应用于临床。续断既能补肾安胎，又有一定活血的功效，可以改善循环，作用缓和，避免抗凝治疗带来的出血风险。

1.3 杜仲 1)营养作用。杜仲含有多种营养物质，包含有脂肪酸、维生素及钙、镁、锌、铁等微量元素，是名贵滋补药材。具有强筋健骨的保健功效。2)增强肾上腺皮质的功能。肾虚的患者常见肾上腺皮质及免疫功能低下，而杜仲水煎液可以使试验动物血中皮质醇和血糖升高，促进肝糖原堆积，胸腺萎缩，有兴奋垂体-肾上腺系统，增强肾上腺皮质功能的作用[9]。3)双相的免疫调节作用。杜仲水煎液对细胞免疫具有双向调节作用:既能激活单核巨噬细胞系统和腹腔巨噬细胞系统的吞噬活性，增强机体的非特异免疫功能，又能对迟发型超敏反应起抑制作用[10]。4)对子宫的影响杜仲能抑制离体大鼠子宫收缩，具有抗垂体后叶收缩子宫的作用，对垂体后叶所致的孕小鼠流产有保胎作用[11]。5)毒性研究。杜仲水煎剂在+/-S9条件下均可诱发L5178Y细胞tk位点突变并导致染色体损伤，提示对人体具有潜在的遗传毒性。但对小鼠骨髓细胞染色体无损伤，提示杜仲经体内代谢活化后未显示遗传毒副作用[12]。

1.4 补骨脂 1)雌激素样作用。补骨脂具有植物雌激素样作用，通过ER途径介导，其活性部分为补骨脂酚。补骨脂能明显增加大鼠的子宫系数，增加大鼠的体质量，而且对雌激素受体阳性细胞系乳腺癌MCF-7增殖具有明显的促进作用[13]。补骨脂能显著改善去卵巢后大鼠E2低下的情况,且能明显抑制由去卵巢引起的LH和FSH的增加[14]。2)杀虫，抗菌。补骨脂素可以抑制大肠杆菌和藤黄微球菌的生长。3)妊娠期用药的安全性问题。研究证实补骨脂酚能伤害成年小鼠的生育能力，对肾功能有进行性损害，可导致不可逆的病理损害[15]。小鼠长期食用治疗剂量的补骨脂素可引起子宫重量，卵巢功能降低，排卵减少，雌激素水平降低[16]。而不同妊娠期胚胎对补骨脂素的吸收程度不同。予不同孕期妊娠大鼠灌服补骨脂水煎液，检测胚胎组织和大鼠血浆中的药物含量，结果提示孕早期和孕晚期补骨脂水煎液的主要成分均透过了胎盘屏障，而在孕中期补骨脂水煎液中的部分成分透过了胎盘屏障。[17]对于补骨脂对妊娠的影响尚需进一步研究。

1.5 巴戟天 1)雌激素样作用。巴戟天可以改善去卵巢小鼠的雌激素缺乏症状，增加小鼠的子宫重量，抑制小鼠体质量的增长，提高血清E2的水平，可能是提取物中含有雌激素样作用成分直接与小鼠的雌激素受体结合，而使血清雌二醇含量增加，也可能是通过垂体-肾上腺轴提高血清雌激素水平[18]。2)对免疫功能的影响。巴戟天水提液能提高小鼠脾淋巴细胞产生IL-2和INF-γ的水平[19]，而目前研究认为IL-2和INF-γ隶属于Th1细胞因子，具有免疫杀伤作用，抑制胚胎着床,不利于滋养细胞生长和胚胎发育。3)对甲状腺的影响。巴戟天水煎液能增加甲状腺功能低下小鼠的耗氧量,使甲低小鼠脑中的M受体最大结合容量恢复正常。巴戟天能纠正甲低阳虚兔血中cGMP的异常升高，对兔血清Ts水平有稳定作用。表明巴戟天对甲低阳虚症的内分泌功能障碍具一定调整作用[20]。

1.6 紫河车 1)中药紫河车含有多种抗体、干扰素、促性腺激素、促甲状腺素、催乳素、多种甾体激素，其有效成分复杂多样，而各成分之间的调控机制尚不明确。2)免疫调节作用。以胎盘为原料提取的胎盘肽和胎盘转移因子均有免疫双相调节作用[21]。但由于药源及安全性问题限制了紫河车的利用。

2 讨论

2.1 中药通过如下途径起到治疗先兆流产的作用 1)雌激素样作用，促进子宫及卵巢发育。2)促进下丘脑-垂体-卵巢轴功能，促进卵泡发育，改善FSH/LH的比值。3)调节滋养细胞的增殖与凋亡。4)对子宫平滑肌的镇静作用，镇痛作用。5)对免疫功能的影响。6)对肾上腺，甲状腺功能的影响。其中部分中药对子代的安全性有一定影响，提示中药安胎并非完全无不良反应，关于妊娠期安全用药的问题值得考虑。

2.2 关于中药雌激素样作用在妊娠期的安全性问题中药中雌激素样作用的成分目前称为植物雌激素，其生物活性较弱，可用于围绝经期雌激素缺乏症状的辅助治疗。植物雌激素可以和哺乳动物及人类的雌激素受体结合，并将其激活从而产生作用，一般具有双向调节作用。即一方面体内雌激素水平低时可与雌激素受体结合发挥作用，另一方面在体内雌激素水平较高时可通过竞争性结合靶细胞雌激素受体而产生抗雌激素样作用，减弱靶细胞对雌激素的应答。植物雌激素可称为选择性雌激素受体调节剂。其作用程度较单纯雌激素弱且不同药物含有的激素样活性成分与受体结合的程度不同。目前对于中药雌激素样作用的研究以动物实验为主，缺乏对子代安全性的影响，且植物雌激素样作用的大小在实验动物与人之间存在一定差异，因此值得进一步研究探讨。

3 结语

近年来关于中药防治先兆流产的药理研究逐渐增多，从动物实验到血清内分泌学并逐步向细胞分子生物学过渡，研究领域逐渐扩展，实验方法日趋成熟。中药安胎对子代的影响也逐步引起科研工作者的重视，有关中药在妊娠期应用的安全性值得近一步研究论证。在临床实际中明确药物的药理机制及毒副作用对妊娠期高效安全用药大有裨益。

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