亚洲人群H LA-B*1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN的关联性荟萃分析

王丽彬王波欧宁

（1南京医科大学第一附属医院药剂科，江苏 南京 210029；2南京医科大学药学系）

亚洲人群H LA-B*1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN的关联性荟萃分析

王丽彬1王波2欧宁1

（1南京医科大学第一附属医院药剂科，江苏 南京 210029；2南京医科大学药学系）

目的：探讨亚洲人群人类白细胞抗原（HLA）-B*1502等位基因对卡马西平引起Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）的影响。方法：检索Pubmed、Embase、中国期刊网、万方和维普等数据库，按照纳入标准纳入有关HLA-B*1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN的病例对照研究，应用Review Manager 4.2和Stata 10.0进行荟萃分析。结果：共纳入10篇文献（10个病例对照研究），共计卡马西平引起的SJS/TEN患者208例，对照者829例。荟萃分析显示合并RR（95%CI）为10.95（8.30～14.45）（Z=16.93，P＜0.000 01）。结论：HLA-B*1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN存在明显关联。

HLA-B*1502；Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症；卡马西平；荟萃分析

卡马西平是临床上用于治疗癫痫、三叉神经痛和舌咽神经痛、神经源性尿崩症、躁狂抑郁症等疾病的常用药物。其常见不良反应主要有视力模糊、复视、头晕、乏力、恶心、呕吐等[1]，偶见过敏反应、心律失常、肝损害、血小板减少以及粒细胞减少等[2]，其中卡马西平引起的过敏反应多表现为重症药疹，一种涉及皮肤、黏膜的全身综合征，为自限性的自身免疫性疾病，通常急性起病，临床表现为全身皮肤黏膜的病损症状，多因继发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱而死亡。

Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necro lysis，SJS/TEN）是重症药疹中的常见类型，研究表明，卡马西平所致的SJS患者中HLA（人白细胞抗原）位点等位基因的出现频率增加，特别是HLA-B*1502。Nature在2004年刊登文章称HLA等位基因HLA-B*1502是SJS综合征的重要标志[3]。美国食品药品监督管理局（FDA）2007年12月12日发布通知，告诫“HLA-B*1502等位基因阳性者服用卡马西平可能发生严重和潜在致命的皮肤反应”，并推荐亚裔血统患者开始使用卡马西平前进行血液基因筛查。但也有研究表明两者不存在显著相关性，Mayumi等[4]通过研究发现，日本人群中卡马西平引起的SJS/TEN与HLA-B*1502没有显著的相关性，而是与HLA-A*0206存在显著的相关性。

本研究运用荟萃分析的方法，对以往的研究结果进行合并分析，以评价HLA-B*1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN的相关性。

1 材料与方法

1.1 文献检索方法

计算机检索Pubmed、Embase、中国期刊网、万方和维普文献数据库，语种限制为中文和英文，检索词为:HLA-B*1502、SJS/TEN、卡马西平、抗癫痫药物、过敏性药疹、不良反应等。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准:①HLA-B*1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN相关联的研究文献；②2011年前公开发表的病例对照研究，研究设立患者组和健康对照组；③研究所纳入的个体间互不相连；④各研究方法相同或相近，有明确的人数描述。

排除标准:①没有设立对照组的研究；②重复研究的选其一；③家系研究；④没有明确的人数和阳性率表述。

1.3 数据提取整理

按照上述纳入及排除标准，从每篇文献中提取可以用于分析的等位基因频率和其他基本研究信息，如第1作者、研究人群、样本量和基因频率等。为保证数据提取的可靠性，本研究安排2个人分别进行数据提取、整理，再进行汇总审核。

1.4 数据统计分析

本研究从基因频率对比角度进行合并分析，采用Q检验法分析研究组间的异质性，当P＞0.05时即认为异质性不明显，选用固定效应模型；当P＜0.05时，表明各研究间存在异质性，选用随机效应模型。用荟萃分析进行合并RR值，得出合并RR值及其95%的可信区间。发表偏倚用漏斗图进行分析，用Egger回归法对漏斗图的对称性进行定量评价，P＞0.05时表明不存在发表偏倚。以上统计分析在Review Manager 4.2和Stata 10.0上完成。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入情况

2 名研究人员通过在Pubmed、Embase、中国期刊网、万方和维普文献数据库中的检索，万方数据库中以“抗癫痫药”、“HLA-B*1502”、“过敏性药疹”为关键词检出 2篇，Embase数据库中以“CBZ”、“carbarmazepin”、“SJS”、“TEN”、“HLA-B”为关键词检出 15篇，Pubmed中以“CBZ”、“HLA-B*1502”、“SJS”、“TEN”为关键词检出11篇，共检出28篇。

参照纳入和排除标准，2篇为综述非研究文献，12篇文献重复，1篇没有设立对照组研究，3篇未作HLA-B*1502研究，共选中10篇文献，均采用相同的研究方法，即 SSP-PCR法检测HLA-B*1502的病例对照研究，累计病例208例，健康对照829例，见表1。

表1 本荟萃分析纳入研究的基本资料及提取的相关数据

2.2 异质性分析和模型选择

采用Q检验法分析研究组间的异质性，当P＞0.05是即认为异质性不明显，选用固定效应模型；当P＜ 0.05时，表明各研究间存在异质性，选用随机效应模型。本研究Q检验结果显示P＜0.05，本研究采用随机效应模型。

2.3 荟萃分析结果

纳入10个研究，卡马西平引起的SJS/TEN患者208例，对照者829例。结果显示，HLA-B*1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN存在明显关联。合并RR（95%CI）为10.95（8.30～14.45）（Z= 16.93，P＜0.000 01），见图1。

图1 HLA-B＊1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN关联性荟萃分析的森林图

2.4 发表偏倚分析

应用Stata 10.0进行发表偏倚分析，结果本研究漏斗图基本对称，见图2。进一步用Egger回归对漏斗图的对称进行定量评价，得出t=1.09 95%可信区间=（-1.38～3.82），P=0.307（P＞0.05），所以本研究的分析中不存在发表偏倚。

3 讨论

目前，卡马西平导致严重皮肤反应的机理尚不清楚，但一些相关的研究已经开始探索其机制。SJS/TEN在2～3 d内即出现严重症状，患者疱液中的T细胞以CD8+亚型为主，表明SJS/TEN的发生主要是CD8+T细胞介导的细胞毒性反应。有人推测卡马西平及其代谢物作为一种半抗原与蛋白或多肽共价结合后，经过细胞处理再呈递给组织相溶性复合体（MHC）分子，从而出现HLA特异性的T细胞激活。也有人推测是药物直接与MHC分子匹配的T细胞受体非共价结合（p-i设想）。两种假设均提示通过特异性MHC分子、T细胞受体及药物修饰抗原之间的相互作用，引起皮肤不良反应[14]。Yang等[15]对HLA-B*1502结合的多肽进行研究后发现卡马西平或其代谢物与HLA-B*1502结合的多肽之间以非共价结合在一起，该研究作者更倾向于p-i假说。

图2 荟萃分析结果发表偏倚的漏斗图

病例对照研究是研究多因素复杂疾病遗传易感性的常用方法，应用荟萃分析，可以把散在的多个病例对照研究合并分析，增加了样本的研究数量，增强了研究结果的可靠性，降低不确定因素产生的误差。本研究通过荟萃分析发现HLA-B*1502等位基因与卡马西平引起SJS/TEN存在明显关联性，但纳入分析的病人均为亚洲人种，缺乏其他人种的病例对照试验，所以亚洲以外人种的研究有待进一步深入探索。

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A Meta-analysis on the Association between HLA-B*1502 and Carbamazepine-induced SJS/TEN in Asian Population

Wang Libin1，Wang Bo2，Ou Ning1（1 Department of Pharmacy of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Jiangsu Nanjing 210029，China；2 Pharmacy Department of Nanjing Medical University）

Objective：To analyze the effects of HLA-B*1502 allele on carbamazepine-induced SJS/TEN in Asian population.Methods：To retrieve the published literature from Pubmed，Embase，CNKI，Wangfang data and Vip database et al.All eligible studies about the association between HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced SJS/TEN were included according to the inclusion criterion，and a meta-analysis was made using Review Manager 4.2 and Stata 10.0.Results：Ten articles were included （10 case control study），total carbamazepine-induced SJS/TEN were 208 cases and 829 cases were used as comparison.The meta-analysis showed RR（95%CI）=10.95（8.30-14.45）（Z=16.93，P＜0.000 01）.Conclusion：There is a significant association between HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced SJS/TEN.

HLA-B*1502；Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis（SJS/TEN）；Carbamazepine；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.003

2011-05-09）

江苏省临床药学研究基金（L07003）

王丽彬，女，硕士，助理研究员。研究方向：临床药学。E-mail：wanglibin1999@gmail.com

欧宁，女，主任药师，硕士生导师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：ouning2012@yahoo.com.cn