抗精神病药物致迟发性肌张力障碍12例临床分析及随访研究

孙振晓 于相芬

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276005）

抗精神病药物致迟发性肌张力障碍12例临床分析及随访研究

孙振晓 于相芬

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276005）

目的：探讨抗精神病药物致迟发性肌张力障碍（TDt）的临床特征及长期结局。方法：应用自制调查表，对12例TDt患者的一般人口学资料、家族史、既往史、精神疾病的诊断、药物相关资料、TDt相关资料、治疗情况及出院时疗效进行调查。采用定期随访的研究方法对患者进行2～28年的长期随访。结果：TDt男性多见，66.67%的患者既往曾出现急性肌张力障碍，典型及非典型抗精神病药物均可引起，出现TDt距开始用药的时间为1～6年，平均（3.71±1.66）年。TDt可累及身体的任何部位，而以头颈部最常见，向右侧斜颈较多见。本研究12例患者均停用致病药物，曾试用多种药物治疗，在2～28年随访期间，无一例恢复，且5例述有疼痛感。结论：TDt有其自身临床特征，病程具有持续性的特点，一旦发生，症状常持续存在。

抗精神病药物；不良反应；迟发性肌张力障碍；临床特征；随访研究

自1952年抗精神病药物问世以来，陆续有应用这些药物治疗后发生持久性肌张力障碍的报道，并被列为迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TDk）的一个亚型。直至1973年Keegan和Rajput[1]在报道1例应用抗精神病药物后出现斜颈和脊柱侧凸的女性患者时，首次提出了迟发性肌张力障碍（dystonia tarda）的概念。1982年Burke等[2]对42例有多种不同表现的迟发性肌张力障碍（tardive dystonia，TDt）进行了分析，认为这是一种极难治愈的、且在诸多临床特征上与TDk不同的特殊类型。为进一步探讨其临床特征，对12例TDt患者进行了2～28年的长期随访，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源

10例为临沂市精神卫生中心住院病人，2例为山东省精神卫生中心住院病人，均符合Burke等[2]提出的TDt诊断标准，其中6例作者曾作过病例报道[3-5]。

1.2 研究方法

1.2.1 制定统一的调查表，根据病历记录收集下列资料①一般人口学资料:性别、精神疾病发病年龄、职业、文化程度等；②家族史:包括运动障碍、癫痫、痴呆及精神障碍等家族史；③既往史:包括外伤、手术、电休克治疗、是否出现急性肌张力障碍、其他躯体疾病史等；④精神疾病的诊断；⑤药物相关的资料:首次抗精神病药物治疗的年龄、出现TDt距开始用药的时间、既往用药情况、出现TDt时的用药；⑥TDt相关资料:出现TDt时的年龄、临床表现、是否合并TDk；⑦TDt治疗情况及出院时疗效:包括出现TDt后抗精神病药物使用情况、治疗措施、疗效等。

1.2.2 随访情况采用定期随访的研究方法，末次随访于2011年9月进行，记录随访时用药及TDt的症状恢复情况。

2 结果

2.1 一般资料

发病年龄16～36岁，平均（24.33±7.24）岁；家族史:均无阳性家族史；既往史:1例有左踝部外伤史。其余情况见表1。

表1 一般资料分布情况

2.2 既往情况

既往应用抗精神病药物情况:8例既往曾应用其他抗精神病药物治疗，其中氟哌啶醇30 mg/d合并苯海索4 mg/d 4例、奋乃静30 mg/d 1例、氟奋乃静50 mg/d合并苯海索4 mg/d 1例、舒必利1.2 g/d合并利培酮2 mg/d 1例、齐拉西酮120 mg/d 1例。

既往出现急性肌张力障碍的情况:其中8例（66.67%）患者既往曾出现急性肌张力障碍，均在肌内注射东莨菪碱及合并苯海索后缓解。

出现TDt时用药情况:三氟拉嗪（40 mg/d）合并苯海索（8mg/d）1例；五氟利多（40mg/d、100mg/w、120 mg/w、80 mg/w）合并苯海索（4 mg/d）4例；碳酸锂（1.5 g/d）合并奋乃静（20 mg/d）1例；癸氟哌啶醇（50 mg/m）、利培酮（2 mg/d）、氯氮平（25 mg/d）及苯海索（4 mg/d）1例；癸氟奋乃静（75 mg/2w）、氯丙嗪（500 mg/d）及苯海索（4 mg/d）1例；奋乃静（20 mg/d）合并利培酮（2 mg/d）1例；利培酮（4 mg/d、5 mg/d）合并苯海索（4 mg/d）2例；氟哌啶醇（12 mg/d）合并苯海索（4 mg/d）1例。

2.3 临床特征

出现TDt时年龄18～42岁，平均（31.13±6.84）岁。出现TDt距开始用药的时间1～6年，平均（3.71±1.66）年。

TDt的临床表现:持久性斜颈9例，其中2例伴有躯干右倾，向右侧斜颈7例，向左侧斜颈2例；左腿跛行1例；身体扭转、躯干后倾1例；躯干前倾、弯腰、前冲步态1例。

2.4 对TDt的治疗及疗效

均停用致病药物。1例曾试用氯氮平200 mg/d、硫必利600 mg/d；1例曾试用氯氮平150 mg/d、异丙嗪50 mg/d、硫必利600 mg/d、地西泮 15 mg/d、溴隐亭7.5 mg/d；1例曾试用氯氮平400 mg/d、地西泮10 mg/d、维生素B6120 mg/d；1例曾试用异丙嗪50 mg/d、氯氮平100 mg/d、溴隐亭7.5 mg/d；2例曾试用氯氮平 （分别为100 mg/d、500 mg/d）；1例曾试用氯硝西泮2 mg/d、巴氯芬15 mg/d；1例曾试用氯氮平150 mg/d、氯硝西泮6 mg/d、异丙嗪150 mg/d；1例曾试用氯氮平 200 mg/d、异丙嗪150 mg/d、硫必利300 mg/d、维生素E 0.3 mg/d；1例曾试用氯氮平400 mg/d、碳酸锂1.0 g/d、硫必利300 mg/d；1例曾试用奥氮平10 mg/d、氯硝西泮 4 mg/d、硫必利300 mg/d；1例曾试用氯氮平200 mg/d、喹硫平800 mg/d、维生素E 0.3 mg/d。

TDt出院时疗效:均无效，无1例恢复。

2.5 随访情况

随访时间2～28年，平均（14.50±11.82）年。无1例症状恢复，且5例自述有疼痛感。

3 讨论

本研究12例TDt中，男11例，女1例，支持TDt男性多见的观点[6]，而且发现 66.67%的患者既往曾出现急性肌张力障碍，支持既往有急性肌张力障碍者发生TDt危险性增加[6]的观点。Kiriakakis等[7]研究发现27例在TDt发生前有外伤史的患者中，8例TDt症状首先发生于受伤的肢体部分。本研究1例患者既往有左踝部外伤史，其TDt表现为左下肢跛行，这在某种程度上支持Kiriakakis等的观点。

本研究12例患者在出现TDt前曾应用多种药物，而且在发生TDt时涉及药物品种较多，无论是典型抗精神病药物及非典型抗精神病药物均可引起，出现TDt距开始用药的时间1～6年，平均（3.71±1.66）年。从临床表现看，本研究支持TDt可累及身体的任何部位，而以头颈部最常见的观点[6]。且发现TDt向右侧斜颈较多见，与Kiriakakis等[7]报道相一致。

在诊断TDt时应与急性肌张力障碍、迟发性运动障碍、继发性肌张力障碍等相鉴别。急性肌张力障碍发病急，在应用抗精神病药物后数小时至数日出现，多见于年轻人，表现为个别肌群的持续痉挛，如眼内肌痉挛出现同向斜视、颈肌痉挛出现斜颈、咬肌痉挛出现牙关紧闭、喉肌痉挛出现窒息等，但喉肌痉挛罕见。急性肌张力障碍可引起疼痛，通常影响情绪，导致害怕、焦虑和惊恐；影响思维，导致影响妄想。应用抗胆碱能药物疗效好。TDt症状与急性肌张力障碍相似，但TDt发生于应用抗精神病药物数月至数年后，服用抗胆碱能药物无迅速改善[8]。

TDk患病率较高（10%～30%），而TDt患病率较低（1%～2%）；TDk女性多见，而TDt男性多见；TDk老年人多见，而TDt年轻人多见；TDk很少影响步态，而TDt 50%的病例影响步态；TDk患者往往不自觉，不感到痛苦，而TDt则感到痛苦和难受；TDk应用抗胆碱能药物治疗无效甚至恶化，而TDt应用大剂量抗胆碱能药物治疗可能有效；TDk预后早期病例较好，而TDt预后较差[9]。

继发性肌张力障碍存在相应的躯体疾病，如Wilson病是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍，可出现肌张力障碍，但检查有角膜Kayser-Fleischer（K-F）环，血清铜蓝蛋白水平降低的情况。其他神经系统疾病所致者，除具有肌张力障碍外，还有其他进行性神经系统阳性体征[6]。

关于TDt的治疗，本研究12例均停用致病药物，尽管曾试用氯氮平、硫必利、异丙嗪、地西泮、溴隐亭、维生素B6、氯硝西泮、巴氯芬、维生素E、碳酸锂等多种药物治疗，无一例恢复，支持本病的自然病程具有持续性，大多数患者在停用抗精神病药物后症状持续存在的观点[7]。

TDt的预后不佳，其症状持续的时间较长、较难治疗，常造成残疾[4]。本研究对 12例患者进行2～28年，平均（14.50±11.82）年随访，尽管试用多种药物治疗，无一例恢复，且5例自述有疼痛感。提示TDt是极难治愈的。尽管如此，Kiriakakis等[7]研究发现停用抗精神病药物是影响缓解率的最重要因素，停用致病药物者缓解率增加4倍，且发现无论在TDt发生后的任何时间停药，均可增加缓解率；另一个与缓解率有关的因素是抗精神病药物治疗的总时间，应用抗精神病药物≤10年者较＞10年者缓解率增加5倍。可见，一旦发生TDt，及时停用致病药物是至关重要的。对于本症的治疗尚缺乏公认的有效手段，及早预防、早期发现是减少发生和改善预后的关键。在临床工作中要加强预防，严格掌握抗精神病药物的适应证，不随便乱用抗精神病药物，尽可能使用最低有效剂量。另外，在肌张力障碍发生前，多数患者有受累肌群的僵硬及痛感，在应用抗精神病药物时要严密观察，一旦发现这些情况，及时采取措施。

[1] Keegan DL，Rajput AH.Drug induced dystonia tarda:treatment with L-dopa[J].Dis Nerv Syst，1973，34（3）:167-169.

[2] Burke RE，Fahn S，Jankovic J，et al.Tardive dystonia:late-onset and persistent dystonia caused by antipsychotic drugs[J].Neurology，1982，32（12）:1335-1346.

[3] 孙振晓，王福席.迟发性肌张力障碍4例随访研究[J].山东精神医学，1994，（1）:25.

[4] 孙振晓，孙波.发生于Tourette综合征的迟发性肌张力障碍1例[J].上海精神医学，2007，19（6）:364.

[5] 孙振晓，于相芬，孙波.利培酮致迟发性肌张力障碍1例[J].中国执业药师，2011，10（10）:14-15.

[6] van Harten PN，Kahn RS.Tardive dystonia[J].Schizophr Bull，1999，25（4）:741-748.

[7] Kiriakakis V，Bhatia KP，Quinn NP，et al.The natural history of tardive dystonia A long-term follow-up study of 107 cases[J]. Brain，1998，121（Pt 11）:2053-2066.

[8] 喻东山，高振忠.精神科合理用药手册[M].南京:江苏科学技术出版社，2005:56-57.

[9] 颜文伟.应该警惕迟发性运动障碍和迟发性肌张力障碍[J].上海精神医学，2006，18（3）:186-189.

Clinical Characteristics and Follow-up Study of 12 Patients with Tardive Dystonia Caused by Antipsychotics

Sun Zhenxiao，Yu Xiangfen （Department of Psychiatry of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

Objective：To explore the clinical characteristics and long-term outcome of tardive dystonia（TDt）caused by antipsychotics.Methods：A self-made questionnaire was used to obtain information of 12 patients with TDt.The content of questionnaire included demographic data，family history，past history，drug-related data，tardive dystonia-related data，treatment-related data and outcome.A 2-28 year follow-up study was conducted on all the patients.Results：TDt was more common in males and 66.67% patients have a history of acute dystonia which may be caused by typical or untypical antipsychotics.The onset of TDt occurred in 1-6 years after drug treatment.TDt could involve any part of a body mostly in cranial，neck region and right-sided torticollis.None of the patients recovered after suspending causative drugs but trying other therapeutic agents.Conclusion：TDt has its own clinical characteristics such as persistent course and existence of symptoms once TDt occurred.

Antipsychotics；Adverse Reaction；Tardive Dystonia；Clinical Characteristics；Follow-up Study

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.001

2011-11-05）

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。E-mail:szx.ywk@163.com