中药治疗癫痫临床及实验研究进展

2012-04-13阳正国肖顺琼

实用中医药杂志 2012年6期

关键词：抗癫痫柴胡癫痫

阳正国，肖顺琼

(重庆市永川区中医院，重庆 402160）

中药治疗癫痫临床及实验研究进展

阳正国，肖顺琼

(重庆市永川区中医院，重庆 402160）

癫痫属中医“痫症”范畴，现将近年来中药治疗癫痫的临床及实验研究进展综述如下。

1 病因病机及治疗原则

癫痫的主要病机为风阳痰瘀，蒙闭清窍，壅塞经络，神明失守。治法主要有熄风化痰法、祛瘀辟浊法、镇惊安神定志法、补虚法等，还有从痰论治、从瘀论治、从风论治、从肝论治、从肾论治、从脾论治等［1］。

2 中药复方临床研究

柴胡加龙骨牡蛎汤(柴胡、黄芩、半夏、党参、桂枝、茯苓、生龙骨、生牡蛎、大黄、生姜等）是仲景用治柴胡证误下后少阳之邪未解，热邪内陷，胸满未除，复增烦惊病证的方剂。闫炳远［2］用其加减治疗因突受惊恐致气机逆乱、脏腑功能失调而引发的癫痫65例，取得满意效果。梁震林等［3］在常规抗癫痫药物治疗的基础上，观察到加用六味地黄丸后不仅疗效增加，而且癫痫患者的脑电图也有明显变化。路辉等［4］用中药癫痫散治疗难治性癫痫50例，观察时间12～24周。结果12周末，显效22例，有效8例，总有效率60%。16～24周获类似的结果。癫痫散对全身强直痉挛性发作(GTCS）、失神发作(Abs）和 Lennox-Gastaut Syndrom(LGS）疗效更佳，脑电图(EEG）有明显改善。治疗前后各项实验室检查均未见有临床意义的异常变化，表明癫痫散对各型癫痫发作均有较好效果。马融等［5］将1090例癫痫患儿随机分为治疗组930例和对照组160例，治疗组口服自拟抗痫胶囊，对照组口服鲁米那。结果治疗组显效534例，有效241例，效差96例，无效46例，加重13例，总有效率83.33%。对照组显效64例，有效19例，效差38例，无效29例，加重10例，总有效率51.88%。两组总有效率比较有极显著性差异(P＜0.01）。两组治疗后癫痫发作次数及发作持续时间均较治疗前显著减少(P＜0.01），治疗后治疗组发作次数明显少于对照组(P＜0.01）。治疗组治疗后脑电图复常率54.3%，对照组38.4%，治疗组明显优于对照组(P＜0.01）。邓文诚［6］采用化痰活血定痫汤(天麻、胆南星、制半夏、竹茹、全蝎、蜈蚣、川芎等）配合西药治疗51例，并设对照组观察。结果治疗组总有效率86%，对照组总有效率61%，两组有显著性差异(P＜0.05）。田茸等［7］采用平痫汤(胆南星、僵蚕、天麻、代赭石、石菖蒲、白芍等）治疗癫痫62例(原发性癫痫25例，继发性癫痫37例）观察2年，完全控制率17.7%，显效率 30.6%，有效率22.6%，总有效率 71.0%。靳淼等［8］用固本定痫镇痛合剂加蝎蜈胶囊治疗癫痫32例，1年为一疗程，1个疗程后统计疗效。结果近期痊愈8例，有效18例，无效6例，总有效率81.3%。闫登魁［9］用全蝎、蜈蚣、胆南星、川芎等组方治疗脑外伤后癫痫37例，1个月为一疗程。结果3个疗程后，近期治愈19例，有效11例，无效7例，总有效率81.1%。黄毅［10］将135例痰火内闭型癫痫患者随机分为两组，治疗组68例用清阳痫速康胶囊治疗，对照组67例用卡马西平治疗。结果总有效率治疗组89.71%、对照组76.11%，两组比较有显著性差异(P＜0.05）。两组中医证候评分疗效比较有极显著性差异(P＜0.01），治疗组优于对照组。

3 中药复方实验研究

谢媛媛等［11］观察养血清脑颗粒(YXQNG）联用丙戊酸(VPA）对戊四氮(PTZ）慢性点燃模型大鼠癫痫发作、EEG、认知功能及颞叶、海马T型Ca2+通道蛋白(Cav3.2）表达的影响。将成年雄性SD大鼠40只按随机数字表法分为PTZ组、VPA组、VPA+YXQNG组、NS组，每组10只。前3组大鼠腹腔注射PTZ溶液制作慢性点燃模型，VPA组大鼠在注射PTZ前1h给予VPA灌胃;VPA+YXQNG组除给予VPA外，注射PTZ前1.5h给予YXQNG灌胃;NS组腹腔注射生理盐水，每天1次。8周后观察各组大鼠的行为学变化、Y型电迷宫检查大鼠的正确反应率、捕记EEG并应用免疫组化染色检测颞叶和海马Cav3.2的表达。结果给药8周后PTZ组大鼠全部达到完全点燃(连续3天出现Ⅳ级发作或达到Ⅴ级发作），VPA组和VPA+YXQNG组大鼠仅出现0～Ⅱ级发作;Y型电迷宫检查结果显示VPA+YXQNG组大鼠正确反应率高于PTZ组，差异有统计学意义(P＜0.05）;EEG结果显示PTZ组大鼠癫痫发作时EEG有明显异常放电，总功率高于用药前，差异有统计学意义(P＜0.05）。VPA组、VPA+YXQNG组大鼠用药前后EEG总功率的差值均高于PTZ组，差异有统计学意义(P＜0.05）;免疫组化染色结果显示VPA组、VPA+YXQNG组大鼠颞叶和海马Cav3.2表达低于PTZ组，VPA+YXQNG组大鼠颞叶和海马Cav3.2表达低于VPA组，差异均有统计学意义(P＜0.05）。说明YXQNG和VPA联用能降低癫痫大鼠发作级别、改善认知功能、减少脑部异常放电并降低脑组织Cav3.2水平，有抗癫痫和脑保护作用。王倩等［12］研究加味柴胡龙骨牡蛎汤(柴胡、生龙骨、生牡蛎、黄芩、茯苓、大黄、桂枝、全瓜蒌等）对戊四唑(PTZ）点燃型癫痫大鼠癫痫发作的影响，探讨加味柴胡龙骨牡蛎汤抗癫痫作用机制。高、低剂量组加味柴胡龙骨牡蛎汤，2g/kg，1日3次，持续28天。阳性对照组丙戊酸钠400mg/kg，1日3次，连续28天。正常对照组、模型对照组连续28天、生理盐水1mL，1日3次。观察癫痫大鼠体重、惊厥发作级别及持续时间的变化。结果加味柴胡龙骨牡蛎汤使PTZ点燃癫痫大鼠体重增加，惊厥发作级别降低，发作持续时间缩短。表明加味柴胡龙骨牡蛎汤具有良好的抗癫痫作用，而中药高剂量组与低剂量组比较有显著性差异，表明加味柴胡龙骨牡蛎汤抗癫痫的作用与剂量成正相关，加味柴胡龙骨牡蛎汤能显著抑制大鼠戊四唑点燃发作。张丽萍等［13］动态观察具有调理脾胃气机作用的草果知母汤(草果、知母、厚朴、半夏、黄芩等）在阻抗癫痫形成中对大鼠大脑海马区凋亡调控因子p53蛋白表达的影响，分析其抗痫作用的分子生物学途径。实验选择雄性SD大鼠82只，按随机数字表法分为4组，模型组26只，中药治疗组及西药治疗组各25只，正常对照组6只。模型组及中、西药治疗组均以戊四唑亚惊厥剂量35mg/kg腹腔注射，1日1次，持续4周，诱导癫痫模型。正常对照组同法给予相同剂量的生理盐水。各组在造模同时即开始给药，中药治疗组予草果知母汤液(草果、知母、厚朴、半夏、黄芩）5g/(kg·d）灌胃，西药治疗组予苯巴比妥混悬液60mg/(kg·d）灌胃，模型组和正常组胃饲双蒸水，2mL/(kg·d），1日1次，持续5周。采用Smialowki6级评分法进行行为学观察(1级，节律性点头或头部颤搐;6级，强直性惊厥）。正常对照组在实验第5周末取材，其他各组分别在实验第2、3、4、5周末取材。采用免疫组化PV-600二步法标记p53蛋白阳性细胞，比较各组大鼠脑海马区p53蛋白表达值在癫痫慢性形成过程中的变化。结果进入结果分析78只，模型组、中药治疗组及西药治疗组各24只，正常对照组6只。①癫痫形成不同时间段惊厥等级得分:模型组大鼠1周后逐渐出现癫痫发作，并随点燃次数不断增强，至第4周出现6级大发作;中、西药治疗组发作次数和级别明显降低，最高级别为4级，且两组间发作级别、次数相比差异无显著性意义(P＞0.05）。②凋亡调控因子p53蛋白标记的阳性细胞数:至实验第3、4、5周，模型组大鼠脑海马区p53蛋白表达数量显著高于正常对照组(P＜0.05～P＜0.01），中、西药治疗组大鼠脑海马区p53蛋白表达数量均显著低于模型组(P＜0.05～P＜0.01），在相同时间段(2、3、4、5周）中、西药治疗组间比较差异均无显著性意义(P＞0.05）。说明草果知母汤可有效地阻断癫痫发作，其抗痫作用可能与抑制癫痫形成过程中大鼠脑内凋亡调控因子p53蛋白表达有关。马融等［14］观察熄风胶囊(紫河车、郁金、全蝎、僵蚕、天麻、半夏等）治疗小儿癫痫强直-阵挛性发作的临床疗效。熄风胶囊治疗200例、抗痫胶囊治疗100例、鲁米那治疗100例，观察其发作频率、脑电图的变化。结果熄风胶囊治疗组总有效率为93%，显效率82%，明显高于抗痫胶囊对照组和鲁米那对照组(P＜0.01）。3组治疗前后脑电图改善率均有显著性差异(P＜0.01），但熄风胶囊治疗后与其他两组比较则无显著性意义(P＞0.05）。中医辨证分型疗效比较表明，熄风胶囊治疗风痫效果较好，惊痫、痰痫次之，瘀血痫效果较差。高良等［15］观察细胞破壁蚕龙胶囊(僵蚕、地龙、当归、黄芩、牡蛎、炙甘草等）治疗复杂部分性发作癫痫的临床疗效。选择复杂部分发作性癫痫患者76例，随机分为2组。治疗组38例用细胞破壁蚕龙胶囊3粒，每日3次口服;对照组38例用卡马西平和苯巴比妥口服治疗。2组均4周为一疗程，连续治疗3个疗程，观察2组临床疗效及治疗前后脑电图变化。结果治疗组总有效率86.84%，对照组总有效率39.47%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05）。治疗前后脑电图比较，治疗组总有效率84.21%，对照组总有效率36.84%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05）。治疗组无明显毒副作用，对照组27例出现不良反应。说明细胞破壁蚕龙胶囊治疗复杂部分发作性癫痫安全有效。裴林等［16］观察调肝解毒方(僵蚕、牡蛎、黄芩、柴胡、白芍、甘草等）对慢性点燃癫痫大鼠情感行为的影响及其作用机制。腹腔注射印防己毒素制作慢性癫痫模型，将造模成功的60只SD大鼠随机分为模型组、调肝低量组、调肝高量组、拉莫三嗪组各15只，另设正常组(15只）同期观察治疗60天。治疗期间正常组、模型组灌胃10mL/kg生理盐水，调肝低量组、调肝高量组分别灌胃0.4g/kg、0.8g/kg调肝解毒方混悬液，拉莫三嗪组灌胃0.002g/kg拉莫三嗪混悬液，每天1次。用旷场实验、抬高迷宫实验观察大鼠情感行为改变，并检测大鼠海马等脑组织神经肽Y(NPY）的表达。结果与模型组比较，拉莫三嗪组、调肝高量组情感行为学各指标差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01），调肝低量组拒俘反应性评分及开放臂逃避时间差异也有统计学意义(P＜0.05）。与模型组比较，其他各组大鼠脑海马区、尾壳核NPY蛋白表达均明显提高(P＜0.05或P＜0.01），拉莫三嗪组、调肝高量组脑海马各区NPY阳性细胞数均有增加(P ＜0.05或 P ＜0.01），调肝低量组 CA3、DG 区亦有增加(P＜0.01）。说明调肝解毒方可改善慢性点燃癜痫大鼠情感行为异常，并可能与其调节脑组织NPY表达有关。张林挺等［17］研究栝楼桂枝汤治疗癫痫的作用机理。选用Wistar大鼠40只，随机分为正常组、模型组、中药组和西药组。用戊四氮(PTZ）点燃动物模型。对后3组分别给予生理盐水、栝楼桂枝汤和卡马西平灌胃。采用免疫组化的方法检测大鼠大脑内的c-fos和c-jun。结果与正常组对比，所有癫痫大鼠大脑内的c-fos和c-jun均升高(P＜0.05）。栝楼桂枝汤能够降低癫痫的发作等级(P＜0.01），降低癫痫大鼠大脑内c-fos和c-jun(P＜0.05）。说明栝楼桂枝汤可能通过降低癫痫大鼠大脑内的c-fos和c-jun的表达而减轻癫痫的发作，是理想的抗癫痫中药方剂。陈治水等［18］观察消痰杀虫、熄风活血中药(硝石、制皂矾等）治疗癫痫型脑囊虫病的临床疗效及作用机理。临床采用随机、平行、对照方法观察中药组、西药组和中西医结合组的治疗结果。中药杀灭体外培养的猪囊尾蚴采用猪胆汁培养基方法，中药抗癫痫作用采用小鼠电惊厥模型、回苏灵致惊厥和士的宁致惊厥模型。结果中药组195例治愈率72.3%，阿苯达唑组97例治愈率50.5%，中西医结合组93例治愈率87.1%(P＜0.01），3组副作用发生率以中药组为最低。11.1%以上浓度的灭囊灵醇提取物对体外培养的猪囊尾蚴有显著的杀灭作用，其ED50为5.18%。灭囊灵高低剂量组对3种小鼠癫痫模型均有明显的抗癫痫作用，说明消痰杀虫、熄风活血法是治疗癫痫型脑囊虫病的理想治疗方法，中药治疗脑囊虫病的机理与直接杀伤猪囊尾蚴、降低颅内压和抗癫痫等作用有关。

4 单味中药及其有效成分实验研究

苗静琨等［19］探讨石菖蒲成分α-细辛醚的抗癫痫作用。采用MES、MST及Lithium-pilocarpine模型，预先给予不同剂量的α-细辛醚，1日2次，连续28天，记录发作潜伏期、发作级别及惊厥动物数，对比观察α-细辛醚在控制3种模型癫痫发作中的疗效。结果石菖蒲α-细辛醚能对抗MES、MST模型小鼠及Lithium-pilocarpine模型大鼠的惊厥发作，抗惊厥率分别为40% ～100%、50% ～90%、40% ～80%。能明显延长MST模型小鼠及Lithium-pilocarpine模型大鼠惊厥发作潜伏期，分别为70～180s和4～15min，并能降低Lithium-pilocarpine模型大鼠惊厥发作级别达1.96。说明石菖蒲α-细辛醚具有确切的抗癫痫作用，是一种广谱抗癫痫药。柳朝阳等［20］研究川芎嗪抗癫痫作用的免疫学机制。用腹腔注射戊四氮制作大鼠癫痫模型，致痫前后分组分别给予川芎嗪，观察大鼠出现癫痫发作的潜伏期及持续时间，采用放射免疫测定法检测川芎嗪对癫痫大鼠血清中白细胞介素-2(IL-2）、白细胞介素-6(IL-6）和肿瘤坏死因子-α(TNF-α）表达的影响。结果与癫痫模型组相比，致痫前给予川芎嗪组大鼠癫痫发作潜伏期延长、持续时间缩短，差异显著(P＜0.01）;致痫后给予川芎嗪组上述指标无显著差异(P＞0.05）。与癫痫模型组相比，致痫前给予川芎嗪组IL-2、IL-6和TNF-α水平明显降低，差异显著(P＜0.01）;致痫后给予川芎嗪组上述指标无显著差异(P＞0.05）。说明川芎嗪抑制癫痫作用机制与降低IL-2、IL-6和TNF-α对免疫-神经网络的调节有关。韩琳等［21］研究α-细辛脑的抗惊厥、抗癫痫作用机制。预先给予小鼠α-细辛脑腹腔注射，30min后制作癫痫模型，对小鼠脑部的ATP酶、抗氧化指标及氨基酸含量的变化进行研究，探讨其抗惊厥、抗癫痫作用机制。结果α-细辛脑能明显降低谷氨酸/γ-氨基丁酸的比值，增强抗氧化能力及ATP酶的活力，与模型组比较差异有统计学意义(P＜0.01）。说明α-细辛脑抗惊厥、抗癫痫的作用机制可能与其清除自由基，维持小鼠大脑中的兴奋/抑制系统及 Na+、K+、Ca2+、Mg2+的动态平衡有关。樊永平等［22］观察单味中药羚羊角粉的抗痫作用。对北京天坛医院癫痫中心符合研究标准的癫痫患者采用随机、对照方法研究。试验组采用抗癫痫药常规治疗加用羚羊角胶囊，对照组采用西药常规治疗。对两组治疗前及治疗3个月后对临床症状及副作用情况进行量化评价。结果两组中医临床症状总分差异无统计学意义(P＜0.05）。“心情烦躁”、“头晕目眩”、“便秘”、“舌苔”等临床症状得分降低试验组比对照组更显著(P＜0.05）。试验组不良反应发生率低于对照组(P＜0.01）。说明羚羊角胶囊加常规抗癫痫药物治疗癫痫患者有较好的效果。黄运生等［23］观察柴胡皂甙对癫痫大鼠脑电的影响，探讨柴胡皂甙抗癫痫作用。用8周龄健康SD大鼠随机分正常对照组(A）、癫痫模型组(B）、拉莫三嗪组(C）、柴胡皂甙小剂量组(D）、柴胡皂甙中剂量组(E）和柴胡皂甙大剂量组(F），每组10只。后5组用青霉素致痫，在成功造模及用药物治疗后分别检测脑电图和观察痫性发作行为。结果A组脑电图正常，B组脑电图显示明显癫痫放电，C组和F组癫痫大鼠脑电图恢复正常，D组大鼠脑电图有少量癫痫放电，E组大鼠脑电图基本恢复正常。C、D、E、F组与B组脑电图相比较有极显著性差异(P＜0.01）。说明柴胡皂甙对癫痫大鼠脑电图及痫性发作有明显改善作用。