血管性痴呆的原因及机制

薄威，邢雪松

(1．沈阳医学院基础医学院2009级临床医学9班；辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院基础医学院解剖学教研室)

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指由各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的一种获得性智能损害综合征，是一种慢性进行性疾病。其临床表现除神经系统定位损害的症状和体征外，尚有系列异常的神经心理症状和精神行为。近年来随着人口的老龄化，VD发病渐有上升趋势，严重影响患者的生存质量。据国外资料报道，VD是迄今为止唯一可防治的痴呆，如早期治疗会具有可逆性[1]。

1 危险因素

目前普遍认为凡是直接或间接导致脑血管病变的疾病均有可能是VD的致病因素。已有的研究证实VD除有脑血管的因素外，和年龄、文化素质、遗传以及其他导致大脑缺血缺氧等因素也有密切关联[2]。

1.1 VD干预有关的因素 (1)高血压：长期高血压可导致血管的动脉粥样硬化或形成动脉瘤及微栓塞，最终导致脑血流动力学发生改变，造成局部脑组织缺血缺氧，致使神经元丢失而发生痴呆[3]。(2)糖尿病：糖尿病影响了脑部血流动力，致使血管的反应性和自身调节功能下降，增加了临床“静息性”脑梗死的危险程度[4]。(3)血脂、载脂蛋白、维生素：过多的n-6多饱和脂肪酸摄入以及n-3多饱和脂肪酸、多种维生素(如抗氧化剂、维生素C、胡萝卜素和B族维生素)相对摄入的不足，都是VD的高危因素[5]。(4)心脏病与炎症：心肌梗死、充血性心脏病及房颤均是VD的高危因素。William等[6]研究发现中风患者存在高血浆炎性物质、氧自由基标志物、低前列环素、和前列腺素E2(PGE2)，表明炎性反应与中风相关。

1.2 干预无关的因素 (1)年龄与性别 ：VD发病随年龄增加而增加。55岁以上患者中，年龄每增长10岁，VD患者即增加1倍。这主要与脑动脉硬化的发生有关，因为大多数人在进入60岁以后，均有不同程度的动脉硬化，动脉硬化又可致血管狭窄，促使脑组织处于低灌注状态。(2)文化素质及心理因素：国内外学者在分析VD的可能心理社会危险因素时指出：低教育者患VD的可能性是高教育的1.6倍；抑郁症患者患VD的相对危险性是非抑郁症老年人的1.91倍；不参加集体活动患者是参加者的3.65倍；而不良生活事件、心理不健康、对生活不满意老人患VD的可能性都有提高[7-10]。

2 发病机制

随着现代影像学技术、基因技术及组织病理学的发展，从神经生化、分子免疫、遗传基因等角度使人们对VD可能的发病机制有了更加深入地认识。

2.1 神经生化机制

2.1.1 胆碱能传导通路受损 实验性研究发现，在VD大鼠中可发现脑组织乙酰胆碱合成酶活性明显升高[11]。胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)免疫组化表明，海马CA1区ChAT免疫反应阳性神经元和纤维数量明显减少，与大鼠的学习记忆障碍程度呈正相关。大鼠缺血再灌后Ach浓度下降，含量降低，同时给予拟胆碱能药物能改善学习记忆功能[12]。许多研究证明，记忆突触即为胆碱能突触，胆碱能神经通路本身即参与构成记忆痕迹。隔核海马的传导通路与空间识别、工作记忆有关，大细胞基底核-大脑皮质的传导通路与学习过程的调制、参照记忆有关。这些部位的损伤可导致皮质、海马及大细胞基底核细胞萎缩，胆碱能传导通路受损，从而引起胆碱能缺陷和学习记忆功能障碍[12]。

2.1.2 神经元间接触点 近年来，神经元间的接触点及突触的改变在VD发病中的作用愈来愈受到重视，认为突触损伤是VD等神经功能障碍退化性疾病的早期的、共同的病理改变，与认知损害的联系最密切[12]。目前研究较多的突触蛋白是突触膨体素、突触素、突触后致密结构组分(PSD95)等。目前研知，突触损伤在VD发病的早期即存在，且与其认知功能障碍密切相关[13]。对VD发病中突触可塑性的研究有利于进一步阐明其发病机制，从而更有效地对其进行防治。

2.1.3 脑血管周围失神经支配胆碱能神经末梢的丢失 微血管中胆碱能神经分布的减少源自前脑底部的含一氧化氮合酶的神经元投射改变，基底核神经元中淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein )mRNA的过度表达，大脑血流的减少增加淀粉样蛋白(amyloid protein，AP)的沉积，β-AP的生理水平可能导致脑血管的收缩。

2.2 细胞和分子机制

2.2.1 海马Ca2+、钙调素(calmodulin M)、CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，Campk Ⅱ) 海马组织是参与学习和记忆功能的重要部位，[Ca2+]i为胞质第二信使，与CaM结合成Ca2+，Ca结合物后进一步激活CaMPKⅡ，激活后CaMPKⅡ迅速发生自身磷酸化，转变为非Ca2+依赖状态，此自身磷酸化可使CaMPKⅡ保持先前激活Ca2+信号的信息，即使胞内Ca2+水平恢复到基础状态，Ca2+仍维持催化活性，维持海马学习和记忆功能。故CaM和CaMPKⅡ的作用被认为是记忆形成和存储的分子机制之一[14]。

2.2.2 内皮素1(ET-1) ET-1由脑内胶质、血管内皮细胞分泌目前认为是最强的缩血管肽，ET-1在VD发病过程中的作用主要为：作用于脑血管的缩血管作用和神经细胞的毒性作用，即ET-1通过血管进一步收缩痉挛，加重VD，还可能对脑神经元或神经胶质细胞造成直接损害。

2.3 炎性机制 越来越多资料表明，炎症反应在VD神经损伤中起主要作用，以炎性细胞因子和白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)在VD引起炎症反应中的局部表达为特征[15]。VD时，内皮细胞、神经元等在局部被激活，通过释放两种关键的炎性因子TNF-α和IL-1β触发炎症反应，引起其它细胞因子与炎性代谢产物一起促使白细胞迁移至组织损伤区，导致血管再闭塞，引发“无再流”现象。白细胞还可以产生蛋白水解酶和其他效应分子，引起神经元的直接损伤。关于炎性因子在神经损伤中的作用主要依据有：VD时IL-1β mRNA表达及TNF-α水平增高；给予TNF-α和IL-1β拮抗剂对VD具有保护作用。提示炎性机制可能在VD的发病机制中起重要作用。

2.4 遗传机制 伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性动脉病是家族性卒中的原因之一，Notch3基因有异常突变80%以上伴有痴呆，是一种有明确遗传性的VD。突变位于Notch受体端的表皮生长因子样重复片段，突变后使Notch受体蛋白积聚，导致Notch3配体枯竭，Notch3信号通路中断[16]。

3 展望

虽然由于医疗水平提高和防护知识及脑血管疾病的死亡率有所下降，也正因为脑血管病存活者数量增加，因此VD的发病率上升。正由于目前对VD发生、发展的过程、病理机制尚不清楚，也没有有效的防治措施。同时成熟大脑在存活期间仍具有再生的可塑性，即结构和功能的重建，所以对VD的基础研究仍然具有深远的意义。

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