雄激素性秃发治疗进展

郭金竹，李邻峰

雄激素性秃发（androgenetic alopecia，AGA）是一种以头顶部毛发进行性减少为特征的疾病，既往也称为脂溢性秃发或早秃。国内一项流行病学调查显示，本病在我国男性的患病率为15.73%～19.75%，女性患病率为2.73%～4.69%[1]。Kaufman等[2]研究发现，雄激素性秃发患者经安慰剂治疗5年，毛发密度可降低26.3%。由于雄激素性秃发是一个进行性加重的过程，因此强调早期治疗，治疗越早疗效越好。治疗方法主要包括系统药物、外用药物和毛发移植等，联合治疗效果好。

1 系统用药治疗雄激素性秃发

1.1 男性雄激素性秃发的治疗

1.1.1 非那雄胺(finasteride) 非那雄胺是2型5α还原酶的特异性抑制剂，能够不可逆结合5α还原酶，进而抑制睾酮转化为二氢睾酮，使血清及组织中二氢睾酮的浓度显著下降。二氢睾酮是一种具有更高活性的雄激素，对雄激素受体的亲和力比睾酮大5倍。Camacho等[3]研究表明，非那雄胺1 mg/d能显著降低二氢睾酮水平，且二氢睾酮下降与临床疗效相关。对于二氢睾酮偏高、年龄＜26岁的患者，在治疗12个月时血清二氢睾酮水平可下降50%，疗效明显好于年龄＞26岁患者，这提示应尽早治疗男性雄激素性秃发。

2004年杨淑霞等[4]观察229例18～41岁Norwood/Hamilton分级Ⅲ～Ⅳ级男性雄激素性秃发患者，随机双盲分成非那雄胺1 mg/d治疗组和安慰剂对照组，共观察24周。治疗组9例中止研究，对照组8例中止研究，共212例纳入疗效分析。经专家根据治疗前后拍摄的头顶部秃发面积和秃发程度变化的评估，判断疗效标准采用7分法：-3=大量减少，-2=中度减少，-1=轻度减少，0=没有变化，+1=轻度改善，+2=中度改善，+3=明显改善。治疗组106例中75例（70.8%）有改善[其中轻度改善22例（20.8%），中度或明显改善53例（50.0%）]，29例（27.4%）能够保持现状，秃发不再加重，仅有2例（1.8%）完全无效，秃发继续加重；而对照组共有27例（25.5%）改善[其中轻度改善16例(15.1%)，中度或明显改善11例(10.4%)]，58例(54.7%)秃发不再加重，21例（19.8%）秃发继续加重，两组比较差异有显著性（P＜0.001）。

Price等[5]研究发现，非那雄胺对于提高毛发生长速率及增粗毛发的效果要好于增加毛发数量。以往有作者认为性功能障碍是口服非那雄胺的不良反应，但Tosti等[6]对口服非那雄胺1 mg/d 4～6个月的患者进行问卷评分调查，发现患者的性功能较服药前无明显变化。刘艳等[7]对790例男性雄激素性秃发患者进行调查，仅349例患者采用非那雄胺口服治疗，结果18例患者(5.2%)出现不良反应，其中性功能下降14例(4.0%)，睾丸疼痛3例(0.9%)，乳房胀痛1例(0.3%)，均于停药后消失。其他不良反应包括轻度肝功能异常、中重度抑郁、情绪紊乱、睡眠及饮食习惯异常，这些不良反应均可在停药后迅速得到缓解。Lynn等[8]研究发现，应用非那雄胺5 mg/d并不增加前列腺癌的风险，因此非那雄胺1 mg/d也不会增加其风险。但应用非那雄胺之前应检查前列腺特异抗原(PSA)，每年监测1次，如有升高，即使是在正常范围内的升高，也应行进一步的检查，尤其对于有前列腺癌家族史的患者更应警惕前列腺癌的发生。截止到2009年11月，全球使用非那雄胺5 mg/d的患者共发现50例乳腺癌，应用1 mg/d的患者共发现3例乳腺癌，其致癌机制可能系雌激素与雄激素之间的平衡被打破[9]。因此，非那雄胺的致癌风险应引起重视。

1.1.2 异维A酸(13-cis-retinoic acid) 口服异维A酸治疗痤疮可以明显降低外周血白细胞雄激素受体含量，但雄激素受体与雄激素的亲和力没有明显改变，提示异维A酸可以抑制雄激素受体。异维A酸治疗雄激素性秃发的机制可能是口服异维A酸后，抑制了靶细胞外毛根鞘及毛乳头细胞内雄激素受体，使雄激素与之结合减少，从而减少其秃发的生物学效应，达到治疗雄激素性秃发的目的。赵文等[10]将153例男性雄激素性秃发患者随机分为两组，试验组85例，采用异维A酸口服联合2%米诺地尔溶液外用治疗；对照组68例，单独采用2%米诺地尔溶液外用治疗。试验组总有效率为64.71%(55/85)，对照组总有效率为41.18%(28/68)，两组总有效率比较差异有统计学意义（χ²=8.43，P＜0.05)。服药期间试验组75.29%患者(64/85)有轻度口干、唇黏膜干燥及脱屑等，经外用润滑唇膏改善，均能耐受。目前尚未发现将异维A酸用于女性雄激素性秃发的治疗研究。

1.1.3 度他雄胺(dutasteride) 度他雄胺是1型和2型5α还原酶抑制剂。Stough[11]对17对孪生男性雄激素性秃发患者进行随机双盲对照研究，试验组应用0.5 mg/d，对照组应用安慰剂，共有16对孪生患者完成为期12个月的试验，其中15对孪生患者使用度他雄胺的毛发生长显著好于对照组。Olsen等[12]报道口服2.5 mg/d度他雄胺的疗效优于5 mg/d非那雄胺，度他雄胺的耐受性良好。

1.2 女性雄激素性秃发的治疗

1.2.1 氟他胺(flutamide) Paradisi等[13]对101例女性雄激素性秃发患者进行队列研究，氟他胺的剂量为250 mg/d、125 mg/d、62.5 mg/d，每年递减。33例患者口服氟他胺治疗，68例口服避孕药联合氟他胺治疗。两组患者的疗效均很显著，雄激素明显降低。第1年有4%的患者出现肝功能异常，停药后肝功能恢复正常，随后的2年因药物剂量降低，未再出现肝功能异常。因此低剂量（62.5 mg/d）是肝脏可耐受的剂量。该药不良反应为乳房胀痛、阳痿、性欲降低，男性患者不推荐使用。

1.2.2 激素疗法 Karrer-Voegeli等[14]对228例女性秃发、多毛症、痤疮、月经减少、高雄激素血症患者进行回顾性分析，发现采用乙炔雌二醇(ethinylestradiol)及大剂量醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)联合治疗可以成比例地降低所有的雄激素，治疗效果优于其他抗雄激素药物。乙炔雌二醇30 μg/d，醋酸环丙孕酮100 mg/d，于月经周期第5～24天服用，主要不良反应为性欲降低、体重增加等[1]。

1.2.3 螺内酯(spironolactone) Karrer-Voegeli等[14]分析表明，单独应用螺内酯的作用较弱，主要用于雄激素水平正常的女性患者。剂量为40～200 mg/d，可使部分患者的症状得到一定改善。主要不良反应有性欲降低、乳房胀痛、排尿次数增加。该药不适于治疗男性患者，治疗中需注意血钾浓度，建议疗程至少1年。

1.2.4 非那雄胺(finasteride) 关于非那雄胺能否用于女性雄激素性秃发的治疗一直存在争议。Price等[15]认为非那雄胺对绝经后女性无效，但耐受性良好。Yeon等[16]对87例雄激素水平正常的绝经前及绝经后女性雄激素性秃发患者给予非那雄胺5 mg/d 共12个月，结果患者平均头发密度及直径均明显增加，且仅有4例患者出现不良反应，如头痛、月经紊乱、眩晕及多毛，不良反应较轻，停药后均消失。近来研究表明，雄激素受体基因的1号外显子的重复核苷酸序列的多态性决定了其对雄激素的敏感性，低于24个CAG重复序列的女性对1 mg/d非那雄胺的反应明显好于24个以上者以及安慰剂组，这有助于帮助临床医生决定哪些女性雄激素性秃发患者适用于非那雄胺治疗[17]。Stout[18]对以往非那雄胺用于女性雄激素性秃发的文献进行分析，认为当患者外用米诺地尔无效时应考虑应用非那雄胺，其耐受性良好，但孕妇禁用，因其会导致男婴的生殖器畸形。

2 外用药物治疗雄激素性秃发

2.1 米诺地尔(minoxidil)

米诺地尔能促进毛发生长的机制较合理的解释是它作为磺脲受体激动剂通过下列机制延长毛发生长期：①诱导血管内皮生长因子、造血生长因子、胰岛素样生长因子Ⅰ等生长因子形成，并通过激活真皮乳头细胞膜的非结合磺脲受体而活化造血生长因子、胰岛素样生长因子Ⅰ等细胞生长因子。②通过开放钾离子通道抑制转化生长因子β的表达，从而使毛母质细胞凋亡减少。③通过开放钾离子通道舒张毛囊小动脉，从而增加真皮乳头血流，促进毛母质、真皮乳头及真皮乳头血管系统细胞的增生。

2006年赵旭传等[19]观察男性型秃发78例，其中男性47例，女性31例，外用5%米诺地尔酊，每次用药1 ml，每日2次，喷于患处，喷后即对局部轻微按摩5 min。疗效判定标准：痊愈为皮损处全部新发生长或基本都有终毛生长，分布密度、毛发粗细、毛发颜色类似正常头发；显效为终发覆盖区域＞1/2秃发区，且有较多毳毛变成终毛，可见稀疏终毛，毛发呈黑色；有效为新发生长＞10%，包括细、短、色淡的毳毛生长，但生长缓慢，未完全恢复，毛发色泽黑或呈浅棕色。在治疗6个月以后，总有效率男性为85%，女性为81%。Tsuboi等[20]临床研究发现，5%米诺地尔溶液疗效优于1%米诺地尔溶液，且两种浓度米诺地尔的不良反应发生率无明显差异。

2.2 非那雄胺凝胶(finasteride gel)

Hajheydari等[21]对45例男性雄激素性秃发患者进行随机对照研究，两组患者分别给予1%非那雄胺凝胶外用与非那雄胺1 mg/d口服，疗程均为6个月。结果两组疗效相似，提示非那雄胺凝胶可外用治疗雄激素性秃发。

2.3 alfatradiol alfatradiol在德国被批准用

于治疗女性雄激素性秃发。Blume-Peytavi等[22]报道每日外用0.025% alfatradiol溶液1次，共6个月，可维持毛发厚度及密度不变，且耐受性良好，但对毛发厚度及密度没有明显增加。

2.4 褪黑素(melatonin)

Fischer等[23]报道每日外用0.1%褪黑素溶液1次，共6个月，可提高女性雄激素性秃发患者枕部及头顶部的生长期毛发比例及数量，血浆中褪黑素的水平也有所上升。褪黑素治疗女性雄激素性秃发的机制尚不十分清楚，可能与诱导毛发进入生长期有关。

2.5 RU58841-肉豆蔻(RU58841-myristate)

Munster等[24]报道RU58841-肉豆蔻被纳米颗粒脂质体包裹后经匀一化，6 h内可渗入皮肤并进行解离，可在成纤维细胞、角质形成细胞及毛乳头细胞代谢为具有强抗雄激素作用的RU58841，发挥治疗作用。Munster认为其可作为治疗雄激素秃发的外用药物，但目前还未见到RU58841-肉豆蔻用于临床试验。

2.6 酮康唑(ketocazole)

曾有作者报道酮康唑既能抑制二氢睾酮（DHT）的产生，又能抑制其与雄激素受体的结合，从而达到治疗雄激素性秃发的目的[25]。

3 毛发移植治疗雄激素性秃发

将先天对雄激素不敏感部位的毛囊（一般为枕部）分离出来，移植到秃发的部位。目前国内的常用手术方法包括钻孔、自体移植、条状头皮片、带蒂皮瓣、头皮扩张术、头皮缩减术等。一般移植2～3个月后毛发开始重新生长，移植后秃发只是暂时的。Lee等[26]研究发现，密度为每移植单元20和30毛囊单位的毛发成活率高于40和50毛囊单位，30毛囊单位是较理想的移植密度。徐霞等[27]运用自体毛发移植术治疗3 000例脂溢性秃发患者，主要采用微型毛胚法或小型毛胚法移植。结果轻、中度者移植1次后建立了正常的发际线，梳理发型可遮盖头皮，但与周围正常头发的密度相比相对较稀。多数患者均在半年后进行了第2次加密移植，头发密度较理想。而重度者因秃发区面积过大，供发区面积很小，头发又稀又软，取材严重不足，手术效果不很理想。因此，手术移植的适应证主要为Ⅳ级以下的雄激素性秃发，经过药物治疗秃发已经趋于稳定，枕部毛发较密，有足够的可供移植的毛发来源。禁忌证包括患严重的内脏疾病、供区毛发太稀、质量太差等。植发前和植发后一般需要继续口服或外用药物以维持秃发区非移植毛发的生长状态。

4 物理疗法治疗雄激素性秃发

4.1 高压氧

韩扬等[28]报道3例男性雄激素秃发患者在接受高压氧治疗后秃发减少，长出黑色细发。高压氧促进男性雄激素性秃发毛发生长的机制推测与以下几点相关：①高压氧治疗可使患者全血黏度降低，红细胞变形能力增强，从而改善血液流变性；②高压氧可通过促进酶蛋白的氧化和在机体内产生大量的活性氧、自由基，从而影响部分酶的合成、释放以及酶的活性。据此推论高压氧可能通过降低患者体内2型5α还原酶活性，减少5α-双氢睾酮在毛囊内的聚积，从而利于男性雄激素性秃发患者的毛发生长；③高压氧能改善机体能量代谢，增强毛囊糖代谢，从而使毛囊的活跃度增强，改善毛囊生长期/休止期比率，促进头发生长。

4.2 激光

Leavitt等[29]在一项多中心随机双盲对照研究中，用655 nm激光照射HamiltonIIa-V级男性雄激素秃发患者秃发区头皮，疗程为26周，结果显示治疗组的平均毛发密度明显高于对照组（P＜0.0001），且激光照射的耐受性良好，与对照组相比没有明显的不良反应发生。

5 替代疗法治疗雄激素性秃发

由于药物和物理疗法治疗雄激素性秃发见效慢，有效率偏低，手术疗法痛苦大，目前国内外也有很多秃发患者采用替代疗法，如假发、织发等等，这些方法可以快速改善患者外貌，并不影响患者使用其他方法生发。

[1]中华医学会皮肤性病学分会. 中国雄激素性秃发诊疗共识(2009)[J]. 中华皮肤科杂志, 2009, 42(10):663-664.

[2]Kaufman KD, Girman CJ, Round EM, et al. Progression of hair loss in men with androgenetic alopecia (male pattern hair loss): long-term(5-year) controlled observational data in placebo-treated patients [J].Eur J Dermatol, 2008, 18(4):407-411.

[3]Camacho FM, Garcia-Hernandez MJ, Fernandez-Crehuet JL. Value of hormonal levels in patients with male androgenetic alopecia treated with finasteride: better response in patients under 26 years old [J]. Br J Dermatol, 2008, 158(5):1121-1124.

[4]杨淑霞, 季素珍, 陈伟, 等. 非那雄胺治疗中国男性雄激素性秃发疗效和安全性的临床观察 [J]. 临床皮肤科杂志, 2002,31(6):370-372.

[5]Price VH, Menefee E, Sanchez M, et al. Changes in hair weight in men with androgenetic alopecia after treatment with finasteride (1 mg daily): three- and 4-year results [J]. J Am Acad Dermatol, 2006,55(1):71-74.

[6]Tosti A, Pazzaglia M, Soli M, et al. Evaluation of sexual function with an international index of erectile function in subjects taking finasteride for androgenetic alopecia [J]. Arch Dermatol, 2004,140(7): 857-858.

[7]刘艳, 马晓蕾, 周城, 等. 雄激素性秃发790例随访分析 [J]. 临床皮肤科杂志, 2011, 40(6):343-345.

[8]Lynn R, Krunic A. Therapeutic hotline. Treatment of androgenic alopecia with finasteride may result in a high grade prostate cancer in patients: fact or fiction? [J]. Dermatol Ther, 2010, 23(5):544-546.

[9]Shenoy NK and Prabhakar SM. Finasteride and Male Breast Cancer:Does the MHRA Report Show a Link? [J]. J Cutan Aesthet Surg,2010, 3(2):102-105.

[10]赵文, 赵丽艳, 李莉. 异维A酸口服联合米诺地尔治疗男性雄激素性秃发153例临床观察 [J]. 中国医师进修杂志, 2009, 32(24):30-31.

[11]Stough D. Dutasteride improves male pattern hair loss in a randomized study in identical twins[J]. J Cosmet Dermatol, 2007, 6(1): 9-13.

[12]Olsen EA, Hordinsky M, Whiting D, et al. The importance of dual 5alpha-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss: results of a randomized placebo-controlled study of dutasteride versus finasteride [J]. J Am Acad Dermatol, 2006, 55(6):1014-1023.

[13]Paradisi R, Porcu E, Fabbri R, et al. Prospective cohort study on the effects and tolerability of flutamide in patients with female pattern hair loss [J]. Ann Pharmacother, 2008, 45(4):469-475.

[14]Karrer-Voegeli S, Rey F, Reymond MJ, et al. Androgen dependence of hirsutism, acne, and alopecia in women: retrospective analysis of 228 patients investigated for hyperandrogenism [J]. Medicine(Baltimore), 2009, 88(1):32-45.

[15]Price VH, Roberts JL, Hordinsky M, et al. Lack of efficacy of finasteride in postmenopausal women with androgenetic alopecia [J]. J Am Acad Dermatol, 2000, 43(5 Pt 1):768-776.

[16]Yeon JH, Jung JY, Choi JW, et al. 5 mg/day finasteride treatment for normoandrogenic Asian women with female pattern hair loss [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2011, 25(2):211-214.

[17]Keene S, Goren A. Therapeutic hotline. Genetic variations in the androgen receptor gene and finasteride response in women with androgenetic alopecia mediated by epigenetics [J]. Dermatol Ther,2011, 24(2):296-300.

[18]Stout SM, Stumpf JL. Finasteride treatment of hair loss in women [J].Ann Pharmacother, 2010, 44(6):1090-1097.

[19]赵旭传, 孟庆和. 米诺地尔酊治疗秃发的临床观察 [J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2006, 22(9):795-796.

[20]Tsuboi R, Arano O, Nishikawa T, et al. Randomized clinical trial comparing 5% and 1% topical minoxidil for the treatment of androgenetic alopecia in Japanese men[J]. J Dermatol, 2009,36(8):437-446.

[21]Hajheydari Z, Akbari J, Saeedi M, et al. Comparing the therapeutic effects of finasteride gel and tablet in treatment of the androgenetic alopecia [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2009, 75(1):47-51.

[22]Blume-Peytavi U, Kunte C, Krisp A, et al. Comparison of the efficacy and safety of topical minoxidil and topical alfatradiol in the treatment of androgenetic alopecia in women [J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2007,5(5):391-395.

[23]Fischer TW, Burmeister G, Schmidt HW, et al. Melatonin increases anagen hair rate in women with androgenetic alopecia or diffuse alopecia: results of a pilot randomized controlled trial [J]. Br J Dermatol, 2004, 150(2):341-345.

[24]Munster U, Nakamura C, Haberland A, et al. RU 58841-myristate-prodrug development for topical treatment of acne and androgenetic alopecia[J]. Pharmazie, 2005, 60(1):8-12.

[25]Inui S, Itami S. Reversal of androgenetic alopecia by topical ketoconzole: relevance of anti-androgenic activity [J]. J Dermatol Sci, 2007, 45(1): 66-68.

[26]Lee W, Lee S, Na G, et al. Survival rate according to grafted density of Korean one-hair follicular units with a hair transplant implanter: Experience with four patients [J]. Dermatol Surg, 2006,32(6):815-818.

[27]徐霞, 孟梦. 自体毛发移植术治疗脂溢性秃发3000例 [J]. 中华医学美学美容杂志, 2004, 10(4):205-207.

[28]韩扬, 谢荭, 王敏. 高压氧促进男子型秃发毛发生长的临床观察 [J].中国美容医学, 2010, 19(1):80.

[29]Leavitt M, Charles G, Heyman E, et al. HairMax LaserComb laser phototherapy device in the treatment of male androgenetic alopecia:A randomized, double-blind, sham device-controlled, multicentre trial [J]. Clin Drug Investig, 2009, 29(5):283-292.