正电子核素标记奥曲肽类似物的研究进展

郭飞虎，刘 婷，陈玉清，赵贵植，陈大明，杜 进,4,*

1.中国原子能科学研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413;3.环境保护部 核与辐射安全中心 政策法规研究所，北京 100082；4.中国同辐股份有限公司，北京 100045

生长抑素(somatostatin，SST)是一种含有14或28个氨基酸的天然多肽类激素，广泛分布于人体中枢内分泌系统和许多脑外组织，对垂体、胰腺和胃肠组织的各种分泌过程有抑制作用。生长抑素通过与存在于细胞组织上的特异受体结合发挥作用[1]。与正常细胞组织相比，肿瘤细胞组织上常有一些生长抑素受体(SSTR)的过表达，如在胃肠道胰腺瘤、垂体瘤、类癌瘤、小细胞肺癌等中SSTR都有高表达。天然生长抑素(SMS-14和SMS-28)对人体内5种生长抑素受体亚型都具有高的亲和力。早在1976年就有报道[2]将SMS用于体内显像研究，但是，由于其在人体内的生物半衰期非常短(大约2～3 min)，限制了其在临床上的应用。

奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，含有8个氨基酸，其性质与SST相似，但其结构中引入了D-型氨基酸，增强了抗酶降解的能力，体内作用时间可达2 h[2]。研究发现在奥曲肽的结构中引入糖基，可优化其体内代谢动力学特性，降低小分子多肽的亲脂性和肝胆代谢程度，增加肾脏排泄，用放射性核素标记后用作显像的效果更加理想。奥曲肽及其类似物与SSTR2、SSTR5亚型高亲和性和高特异性的结合，为SSTR阳性肿瘤采用放射性同位素标记奥曲肽作为肿瘤示踪剂、进行肿瘤定位与诊断，在分子水平上提供了可靠的依据[3-4]。

早在20世纪80年代晚期，人们已经对生长抑素受体显像进行了深入研究[5]。在放射性核素标记的奥曲肽中，111In-DTPA-OC(111In-DTPA-Octreotide)作为世界上第一个获美国食品药物管理局(FDA)批准的多肽类放射性药物，已在临床广泛用于生长抑素受体阳性肿瘤的诊断[6]，l23I-Tyr3-OC已经被用作临床研究[7]，99Tcm-depreotide也已经被批准用于肺癌的评估[8]。与单电子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography，SPECT)相比，PET显像有更好的优越性，如更高的灵敏度和空间分辨率，能够对生物分布和代谢过程进行定量研究，所以正电子核素标记的生长抑素类似物的研究也越来越多。如18F、64Cu和68Ga等正电子核素标记的奥曲肽类似物已用于神经内分泌系统肿瘤、甲状腺癌、胃肠道肿瘤、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、小细胞肺癌等生长抑素阳性肿瘤的诊断和治疗[9]。

1 18F标记奥曲肽类似物

18F标记的正电子药物的制备通常采用的方法是18F和碳原子连接，这类反应大多数情况下需要多步放化合成，中间体和最终产物都需要使用高效液相(HPLC)分离，以提高产品的比活度，制备工艺复杂、耗时长(1.5～3 h)，而18F半衰期仅为110 min，这为18F标记多肽药物的临床使用带来很多困难[10]。因此能够快速高效合成18F标记的多肽药物，具有非常重要的意义。近年来有文献报道了下列新型的标记方法：①18F和有机硅化合物中硅原子上连接的H原子或羟基发生亲核取代反应[11]，或者和硅原子连接的19F发生同位素交换反应[12-14]制备[18F]SiF标记多肽，但此类化合物亲脂性高，导致肝胆中的摄取高；② 用18F和连有多肽的芳香基三氟硼酸盐通过同位素交换反应制备正电子药物，但是反应时间较长，放化产率和比活度都比较低[12,15]，到目前为止没有用作18F标记奥曲肽类似物的研究报道；③18F和连有多肽的有机膦化合物通过取代反应制备正电子药物[16]，到目前为止也没有用作奥曲肽类似物的研究报道；④18F-和Al3+结合形成Al18F复合物后，再和连接双功能螯合剂的多肽螯合，方便快速高效的制备18F标记的多肽类正电子药物，药物体内稳定性及代谢动力学参数都比较理想[10,17-18]。

1.1 4-[18F]F-Ben-OC和2-18F-Pr-OC

Hostetler等[19]报道了4-[18F]F-Ben-OC(4-[18F]氟苯甲酰-D-苯丙胺1-奥曲肽，4-[18F]fluorobenzoyl-D-Phe1-octreotide)的合成及体内评价，结果表明其亲脂性高，在啮齿动物肿瘤中的摄取低、保留时间短，体内代谢动力学过程不理想，没有进一步的研究报道。

用2-[18F]氟丙酸-4-硝基苯酯标记多肽的方法早在20世纪90年代就有报道[20-21]。1994年Guhlke等[22]报道了2-18F-Pr-OC(2-[18F]fluoropropionyl-(D)phe1-octreotide)的合成：总合成时间为120～130 min，经HPLC纯化后比活度为38～42 PBq/mol，总放化产率为25%～30%，体内外稳定性好；大鼠脑皮层膜与生长抑素受体的结合实验结果为pKi=8.6±0.2；与通过从人工培养的脑垂体细胞释放出的生长激素的抑制实验结果为pIC50=8.75，说明该生长抑素释放抑制因子类似物的生物活性和生长抑素基本一致。Wester等[23]的研究表明：2-18F-Pr-OC在雄性荷外分泌胰岛细胞瘤的Lewis鼠体内血液清除很快，主要通过肾脏排泄；在2～60 min肠中的摄取连续增加。通过核磁共振成像(nuclear magnetic resinance imaging，NMRI)实验表明，药物在肝脏中的摄取很快，10 min时达到最大，在肿瘤中吸收很快，注入药物后1～2 min达到最大，约为(0.5±0.2)%ID/g，然后快速连续的清除。PET显像结果显示：药物注入体内1 min肿瘤轮廓清晰，3 min肿瘤中的摄取有轻微的增加，20 min在膀胱中的摄取最大，30 min在肝脏中的摄取达到最大。总之，2-18F-Pr-OC合成时间长，在肿瘤中的摄取低、保留时间短，肝脏中摄取高，体内代谢动力学过程不理想，不适合临床使用。

1.2 18F-FP-Gluc-TOCA

Wester等[24]2003年设计合成了18F标记糖基化奥曲肽类似物18F-FP-Gluc-TOCA (Nα-(1-deoxy-D-fructosyl)-Nε-(2-[18F]fluoropropionyl)-Lys0-Tyr3-octreotate)，合成时间约为3 h，衰变校正后放化产率为(25±5)%。受体结合实验表明，19F-FP-Gluc-TOCA对人源型SSTR1和SSTR3没有亲和性，对人源型SSTR4和SSTR5的亲和性比较弱，对人源型SSTR2的亲和性非常高，与人源型SSTR4、SSTR5和SSTR2的IC50值分别为(437±84)、(123±8.8)、(2.8±0.4)nmol/L。由于引入了糖基，18F-FP-Gluc-TOCA的亲脂性降低，lgPOW=-1.70±0.02。在荷瘤小鼠体内，探针能够通过肾脏快速排泄，肝脏和肠中的吸收较弱，在肿瘤中的吸收很高(60 min，p.i.(post-injection)：(13.54±1.47)%ID/g)，60 min时肿瘤与血液、肝脏、肠、肾脏、肌肉的T/NT比依次为25、19、7、1.6、56，在荷胰腺瘤大鼠的体内分布情况和上述小鼠基本相似。和示踪剂一起注射500 μg TOC(Tyr3-octreotide)后，在肿瘤中的吸收减少64%(30 min，p.i.)和82%(60 min，p.i.)，这表明探针和SSTR是特异性结合。并且首次应用18F标记的生长抑素类似物18F-FP-Gluc-TOCA对肝脏转移性良性肿瘤患者进行了PET显像，结果显示药物在体内的代谢动力学过程非常好，能够通过尿快速排泄，在肝脏、肾脏、脾脏中的吸收很低。多重的肝损伤(标准摄取值(SUV)为21.4～38.0)和腹部的一些吸收(SUV为10.0)清晰可见。而同一患者的111In-DTPA-OC显像则很难确定肝转移程度和进行定量分析。

2006年Meisetschläger等[25]应用18F-FP-Gluc-TOCA对25名不同类型癌症患者进行了研究。结果表明，18F-FP-Gluc-TOCA能够在肿瘤中快速浓集，同时能够在血液中快速地清除，符合双指数模型，分布相半衰期T1/2(1)为(2.3±1.3)min，清除相半衰期T1/2(2)为(26.4±14.6)min。T/NT比在(16±9)min和(34±12)min时分别高达80%和90%，肺部肿瘤的SUV值为13.7±2.3，腹部肿瘤的SUV值为26.9±15.4，都相对较高。2 h脾脏中的吸收很高，SUV值为20.6±7.0，肠中没有明显吸收，29例肝部肿瘤的T/NT比为5.3±2.6(18F-FP-Gluc-TOCA)和4.6±3.3(111In-DTPA-OC)。显像结果表明，18F-FP-Gluc-TOCA PET显像可探测到更多的111In-DTPA-OC SPECT显像探测不到的病灶。总之，和111In-DTPA-OC相比，18F-FP-Gluc-TOCA在代谢动力学和诊断显像方面更有优势，并且111In-DTPA-OC需要在24 h甚至48 h显像，对患者的剂量相对更大(111In-DTPA-OC：8 mSv/100 MBq；18F-FP-Gluc-TOCA：1.3 mSv/100 MBq)。虽然18F-FP-Gluc-TOCA是一种显像效果良好的PET显像剂，但合成时间长达3 h，这严重影响其临床应用。

1.3 18F-FBOA-Cel-s-TOCA等

Schottelius等[26]通过4-18F-氟苯甲醛和奥曲肽类似物以肟的形式结合，分别合成了几种葡萄糖化和纤维二糖化的奥曲肽类似物。放化合成共两步反应，合成时间为50 min，放化产率可达65%～85%(与18F-FP-Gluc-TOCA的合成相比，大大缩短了反应时间，提高了放化产率)，最终产品经HPLC纯化后放化纯达98%。体内实验表明，Gluc-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA和Cel-s-Dpr(18F-FBOA)-TOCA在肿瘤中有很高的浓集。但是只有Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA和Gluc-s-Dpr-(18F-FP)TOCA (肿瘤:(15.1±1.5)%ID/g(1 h，p.i.))在非靶组织中的浓集较低，T/NT比高，如Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA在肿瘤/血液、肝脏、肠、肾脏和肌肉的T/NT比分别为42∶1、27∶1、15∶1、3∶1和208∶1(1 h，p.i.)。Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA PET显像结果表明，肿瘤位置清晰可见，除此以外，在肾脏和膀胱中有明显吸收。总之，Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA标记快速、放化产率高、药物体内动力学特性优良，被认为是第一个适合临床常规应用的PET生长抑素显像剂。但是其中间体和最终产品都需要用高效液相分离，合成相对繁琐，并且4-18F-氟苯甲醛结构的引入增加了分子的亲脂性，需要连接一个二糖来改善药物的水溶性，降低肝胆代谢程度。

1.4 18F-SiFA-TATE等

2006年Schirrmacher等[13]用连有19F的有机硅化合物通过同位素交换反应制备了18F-SiFA-TATE。研究了18F/K222/K2CO3/CH3CN体系和18F/[18O]H2O体系两种标记方法，结果表明：18F/K222/K2CO3/CH3CN体系只需在常温下反应10～15 min，标记率可达95%～97%，18F/[18O]H2O体系中95 ℃反应30 min，标记率为70%～90%。该方法只有一步反应，反应时间短(25 min)，放化产率高(55%～65%)，产品经纯化后放化纯大于98%，但是比活度低(3～5 PBq/mol)，这将严重影响显像质量。

2007年Schirrmacher等[14]通过两步反应制备了18F-SiFA-TOCA，提高了比活度，反应时间为40 min，两步反应的标记率都相对较高，并且放化合成中间体不需使用高效液相分离。但是两种方法制备的产品，均在体内不稳定，容易脱氟，导致骨中摄取高，这在很大程度上会影响其今后的应用。

2010年Wängler等[27]通过同位素交换的方法制备了SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA和SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-TOCA。合成时间为30 min，标记率为(38±4)%，比活度为29～56 PBq/mol。SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA和SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-TOCA的亲水性lgP分别为0.96和1.23，对人源型SSTR2的IC50值分别为(3.3±0.3)nmol/L和(4.4±0.2)nmol/L。生物分布实验表明：SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA在肿瘤中有一定的摄取((7.73±1.90)%ID/g，60 min,p.i.)，在肝脏、胃和胰腺中的摄取很高，分别为(16.11±3.80)、(16.46±2.14)、(11.99±2.89)%ID/g(60 min,p.i.)。SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA在荷AR42J瘤鼠体内的PET显像表明，可以显示肿瘤的位置，但是在肝脏、胃等一些正常组织中的吸收很强，本底很高。

1.5 Al18F-NOTA-OC

最近McBride等[17-18]应用两步一锅的方法通过Al18F复合物和1,4,7-三氮环壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)螯合制备了Al18F-NOTA多肽，并且对NOTA结构做不同修饰后的标记率进行了比较。该方法新颖，标记过程简单，尤其是免去了通常采用的需要严格控制无水条件的亲核取代反应。稳定性试验研究表明，Al18F-NOTA多肽在体内外都非常稳定，适合用作临床研究。

2010年Laverman等[10]通过该方法制备了Al18F-NOTA-OC(Al18F-NOTA-octreotide)，总反应时间为45 min，比活度为45 PBq/mol。Al18F-NOTA-OC的体内外稳定性都很好，通过和AR42J cells的细胞结合实验测得IC50=3.6 nmol/L。生物分布实验表明：药物在肿瘤中的摄取很高((28.3±5.2)%ID/g，2 h，p.i.)；用未标记的奥曲肽阻断后在肿瘤中的摄取明显降低((8.6±0.7)%ID/g，2 h，p.i.)，这表明药物在肿瘤中的摄取和生长抑素受体有关；血液中的摄取仅为(0.10±0.07)%ID/g，瘤血比为300±90，骨中的摄取仅为(0.4±0.2)%ID/g，而游离的Al18F在骨中能够快速高浓度摄取((36.9±5.0)%ID/g，2 h，p.i.)；肾脏中的摄取较高，在SSTR2有表达的正常组织，如肾上腺、胰腺和胃中有一定的特异性摄取。小动物PET/CT显像结果显示，肿瘤的轮廓清晰可见，在骨中的摄取很低，这进一步说明Al18F-NOTA-OC体内稳定性好，不易脱氟或Al18F，同时肾脏和其它一些非靶组织中有一定的摄取。

2 68Ga标记奥曲肽类似物

68Ga可以通过锗[68Ge]-镓[68Ga]发生器方便地获取，半衰期为68 min，其衰变形式为89%发射正电子(Emax= 1.92 MeV)，11%为电子俘获。68Ga标记奥曲肽类似物采用的双功能螯合剂通常有以下3种：去铁胺(desferrioxamine B，DFO)、1,4,7,10-四氮环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraaza cyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid，DOTA)和1，4，7-三氮环壬烷-1-(1-羧基丁酸)4，7-二乙酸(1-(1-carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7-(carbo-tert-butoxymethyl)-1,4,7-triazacyclo nonane，NODAGA(tBu)3)。68Ga标记的奥曲肽类似物中研究最为广泛的是68Ga-DOTA-TOC[28-30]，并且已经用作临床研究，尤其是用作神经内分泌系统肿瘤的诊断。

2.1 68Ga-DFO-OC

68Ga-DFO-OC为第一个用正电子金属核素标记的生长抑素类似物。 它在正常鼠和荷胰岛细胞瘤鼠体内分布显示药物通过肾脏清除，肿瘤中的摄取和111In-DTPA-OC相似。68Ga-DFO-OC的PET研究表明其在肿瘤中能够快速摄取[31]，但以后未见其临床研究的报道。

2.2 68Ga-DOTA-TOC

Asti等[32]的研究结果表明：68Ga-DOTA-TOC标记率为59.3%±2.8%(未衰变校正)；批生产能力为555～296 MBq，放化纯和核纯度分别大于98%和99.999 9%；能够在血液和肾脏中快速清除；α半衰期和β半衰期分别为3.5 min和63 min。Decristoforo等[33]使用自动化合成仪高效快速方便的合成了68Ga-DOTA-TOC，在pH=3.5～4.0、95 ℃反应5 min，再用反相cartridge柱纯化，总的放化产率为60%(衰变校正后)，合成时间为10 min，该系统能够制备供临床使用的68Ga标记的多肽。通过微波加热反应1 min标记率可达99%[34]。

临床研究表明：在神经内分泌系统肿瘤肺部及骨转移的诊断中，68Ga-DOTA-TOC的效果明显优于111In标记的奥曲肽，靶/非靶比和检出率都高，肾脏中的摄取低[35-37]。FDG为临床上使用最为广泛的PET显像剂，但是在神经内分泌系统肿瘤的诊断中，68Ga-DOTA-TOC比FDG更为有效[38]。Putzer等[39]将68Ga-DOTA-TOC和18F-DOPA在一例恶性嗜铬细胞瘤患者的诊断中进行了比较，68Ga-DOTA-TOC PET/CT显像结果为阳性，在腰椎和纵隔淋巴结有明显吸收，而18F-DOPA为阴性。总之，68Ga-DOTA-TOC PET显像能为神经内分泌肿瘤的临床诊断和治疗方案的确定提供有力的帮助。Win等[40]对恶性嗜铬细胞瘤患者的研究中发现，和123I-MIBG相比，68Ga-DOTA-TATE的空间分辨率更高，能够发现更多处的损伤，123I-MIBG没有摄取的一些部位，68Ga-DOTA-TATE有明显吸收。

2.3 68/67Ga-NODA-GA-TOC

Eisenwiener等[41]2002年将NODAGA(t-Bu)3和奥曲肽连接后，再用68/67Ga标记，得到68/67Ga-NODA-GA-TOC，标记率大于95%，经C18柱纯化后比活度大于15 PBq/mol。67Ga-NODA-GA-TOC与SSTR2的IC50=(1.7±0.2)nmol/L。67Ga-NODA-GA-TOC在荷AR42J瘤裸鼠体内分布结果表明：药物能够在肾脏快速排泄，在气管和AR42J瘤中有高的摄取。和67Ga-DOTA-TOC相比，67Ga-NODA-GA-TOC的肿瘤与血、肝、心脏的T/NT比更高，但目前还没有其用作临床的报道。

3 64Cu标记的奥曲肽类似物

64Cu半衰期为12.7 h，β+，0.653 MeV(17.4%)；β-，0.579 MeV(39%)；EC(43.6%)。它被认为是一个有潜力的PET显像和治疗的核素。可以在反应堆中通过64Zn(n,p)64Cu反应生产[42]，也可以用加速器通过64Ni(p,n)64Cu反应生产[43]。64Cu标记通常采用的双功能螯合剂有以下3种：1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N′,N″,N‴-四乙酸(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N′,N″,N‴-tetraacetic acid，TETA)、4,11-双羧甲基-1,4,8,11-四氮杂双环(6.6.2)十六烷(4,11-bis(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetraazabicyclo(6.6.2)hexadecane,CB-TE2A)和DOTA。目前已经对很多64Cu标记的生长抑素类似物进行了广泛的研究，其中64Cu-TETA-TOCA的靶向性最好，能够在体内快速清除[44-49]。

3.1 64Cu-TETA-OC和64Cu-TETA-TOCA

Anderson等[47]对64Cu-TETA-OC用作治疗的毒性和剂量进行了研究，结果表明64Cu-TETA-OC可用作人体肿瘤放射性治疗。Anderson等[48]将64Cu-TETA-OC和111In-DTPA-OC进行了比较研究，结果表明：在8例患者中6例患者都能通过64Cu-TETA-OC和111In-DTPA-OC显示肿瘤损伤部位，1例肺部损伤的患者，111In-DTPA-OC SPECT显像有中度的吸收，而64Cu-TETA-OC没能显示，在2例2种探针都显示有损伤的患者中，64Cu-TETA-OC的摄取更为明显。药代动力学研究表明，64Cu-TETA-OC 在血液中能快速清除，59.2%±17.6%的药物能够通过尿排除，能有效降低病人承受的剂量。

Lewis等[49]对64Cu-TETA-TOCA和64Cu-TETA-TOC进行了比较研究。和生长抑素受体阳性的CA20948组织隔膜的受体结合实验表明，64Cu-TETA-TOCA的Kd=549 pmol/L。在两种动物模型中，64Cu-TETA-TOCA在肿瘤中的摄取都很高，在荷CA20948 裸鼠肿瘤中的摄取为2.37%ID/g(1 h,p.i.)，在荷AR42J型SCID鼠肿瘤中的摄取为21.60%ID/g(1 h,p.i.)，而64Cu-TETA-TOC依次为1.09%ID/g和11.24%ID/g(1 h,p.i.)；在生长抑素有表达的正常组织中，64Cu-TETA-TOCA的摄取都比64Cu-TETA-TOC高；狒狒体内的PET显像表明，64Cu-TETA-TOCA在脑垂体和肾上腺中的摄取非常明显，并且通过肾脏清除。

3.2 64Cu-CB-TE2A-TOCA

Hubin等[50]和Sun等[51]使用一种新型的四氮杂桥环类大环螯合剂CB-TE2A和64Cu螯合制备64Cu标记药物，进一步研究表明64Cu-CB-TE2A在体内比64Cu-TETA更为稳定[52]。Sprague等[53]制备了64Cu标记的奥曲肽类似物64Cu-CB-TE2A-TOCA，95 ℃条件下反应2 h，放化产率经衰变校正后达95%，比活度188.7 TBq/g，放化纯大于95%。并且和64Cu-TETA-TOCA进行了比较研究。与AR42J细胞的受体结合实验表明，Cu-CB-TE2A-TOCA(Kd=1.7 nmol/L)和Cu-TETA-TOCA(Kd=0.7 nmol/L)的亲和性基本相似。生物分布实验表明：64Cu-CB-TE2A-TOCA在血液和肝脏中的非特异性吸收更低，注药4 h64Cu-TETA-TOCA在肝脏和血液中的摄取分别为Cu-CB-TE2A-TOCA的4.3倍和2.4倍，而64Cu-CB-TE2A-TOCA在肿瘤中的摄取是64Cu-TETA-TOCA的4.4倍。MicroPET显像结果基本相似。总之，和64Cu-TETA-TOCA相比，64Cu-CB-TE2A-TOCA能够在非靶组织快速清除，而在靶组织中有更高的摄取，是一个更适合用作PET显像和靶向治疗的放射性药物。

3.3 64Cu-DOTA-TOC

Hanaoka等[54]用64Cu和DOTA-TOC在45 ℃反应30 min制得64Cu-DOTA-TOC，标记率大于95%。稳定性实验表明：37 ℃下64Cu-DOTA-TOC在血清中孵育6 h，其放化纯没有明显变化，但是在小鼠体内其放化纯和时间有关，1 h时通过HPLC分析其血液，放化纯约为60%。生物分布实验结果表明：64Cu-DOTA-TOC在除肾脏以外的其它器官中的浓集都大于111In-DOTA-TOC，在肿瘤中有很高的浓集，6 h时瘤血比高达8.81±1.17，64Cu-DOTA-TOC在肿瘤中的浓集也大于64Cu-TETA-OC。荷U87MG瘤鼠的PET显像表明，肿瘤的位置清晰可见，其显像效果与18FDG和64Cu-TETA-OC相似。

4 86Y、111Inm、76Br标记的奥曲肽类似物

4.1 86Y-DOTA-TOC

86Y在加速器上经86Sr(p,n)86Y反应生产，半衰期为14.7 h，β+分支比为33%(Emax=2.335 MeV)，66%为EC(Emax=1.603 MeV)。Rösch和Föster等[55-56]制备了86Y-DOTA-TOC，并且和111In-DTPA-OC进行了比较，研究结果表明：111In-DTPA-OC在转移性良性肿瘤患者肿瘤部位的摄取偏低，而86Y-DOTA-TOC更能准确显示肿瘤部位。学者对86Y-DOTA-TOC的药代动力学和剂量学也进行了大量的研究[57-60]。

4.2 111Inm-DTPA-OC

111Inm可应用回旋加速器经110Cd(p,n)110Inm反应生产，也可以通过110Sn/110Inm发生器方便获取，半衰期为1.15 h，β+分支比为62%(Emax=1.01 MeV)，38%为EC(Emax=2.26 MeV)。Lubberink等[61]制备了111Inm-DTPA-OC，放化产率为63%～68%，并在1例有胸部转移的小肠癌患者身上显像和111Inm-DTPA-OC进行了比较。结果表明，111Inm-DTPA-OC PET显像和111Inm-DTPA-OC SPECT相比，其空间分辨率高约3倍，定量效果也更为优良，更适合用作显像。但是111Inm半衰期较短，其体内代谢动力学研究仅限于2 h以内。

4.3 4-[76Br]溴苯甲酰奥曲肽和5-[76Br]溴-3-吡啶甲酰基奥曲肽

76Br可以应用加速器通过76Se(p,n)76Br反应生产，半衰期为16.2 h，β+分支比为54.7%(Emax=3.941 MeV)，45.3%为EC。Yngve等[62]运用微波反应器采用4-[76Br]溴苯甲酸琥珀酰亚胺酯(N-succinimidyl 4-[76Br]bromobenzoate，76BrNHS)和5-[76Br]溴-3-吡啶羧酸琥珀酰亚胺酯(N-succinimidyl 5-[76Br]bromo-3-pyridinecarboxylate)与octreotide偶联的方法制备了4-[76Br]溴苯甲酰奥曲肽(4-[76Br]bromobenzoyl-OC)和5-[76Br]溴-3-吡啶甲酰基奥曲肽(5-[76Br]bromo-3-pyridinecarboxy-OC)，放化产率为50%～55%。但是和生长抑素受体的结合实验结果很不理想，4-[76Br]bromobenzoyl-OC的亲和性更低。

5 小 结

奥曲肽及其类似物与SSTR能够高亲和性和高特异性的结合，而SSTR在很多肿瘤细胞组织上有过表达。因此，应用正电子核素标记的奥曲肽及其类似物作为肿瘤示踪剂，可对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断与治疗。由于金属核素有易于标记的优点，所以对正电子金属核素标记的奥曲肽的研究最为广泛，如86Y、64Cu和67/68Ga标记的奥曲肽。18F是最常用的理想的PET显像核素。但是18F标记的奥曲肽类似物放化合成过程繁琐、合成时间长、放化产率较低，这在很大程度上影响临床使用。目前研究开发能够快速、高效、方便的制备适合用做临床常规使用的18F标记的奥曲肽具有重要意义。

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