他汀类与核苷类药物所致横纹肌溶解症及其防治

2012-04-11刘培景佟婉红杨莉

药品评价 2012年20期

刘培景，佟婉红，杨莉

1.甘肃省金昌市中心医院，甘肃金昌 737100；2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

横纹肌溶解症（Rhabdomyolysis）系横纹肌破坏和崩解，导致肌红蛋白、肌酸激酶等细胞内的成分进入细胞外液及血液循环，引起内环境紊乱和急性肾衰竭，表现为肌痛、肌无力、肌酸激酶升高、血肌酐升高等。人体的肌肉分为三种：心肌、平滑肌和骨骼肌，心肌与骨胳肌属于横纹肌，而横纹肌溶解症通常发生在与肢体运动相关的骨胳肌。约80％的横纹肌溶解症是由药物不合理应用引起的[1]，称为药源性横纹肌溶解症。可引起横纹肌损害的药物有150余种[2]。本文旨在结合他汀类调脂药与核苷类抗病毒药物诱发药源性横纹肌溶解症的机制，探讨合理用药以降低药源性横纹肌溶解症的发生。

1 可引起横纹肌溶解的药物

随着药物联用日益增加，药物引发横纹肌溶解症的潜在危险逐渐增强。表1列举了可引起横纹肌溶解的常用药物。他汀类调脂药与核苷类抗病毒药所致的药源性横纹肌溶解症较为常见，本文将对此进行重点介绍。

1.1 他汀类调脂药物致横纹肌溶解症他汀类调脂药物在临床应用已20余年。大量循证医学证据表明，此类药物在心、脑血管疾病的一级及二级预防中占有重要地位[11]。荆颖[12]等对1990~2009年中国知网中国学术期刊网络出版总库公开报道的使用他汀类药物致药源性肌病52例进行统计分析，结果显示：老年人多发；辛伐他汀引起的药源性肌病报道最为多见；且药源性肌病中横纹肌溶解发病率最高，其分布见表2。研究发现多数他汀类调脂药物如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀均主要通过CYP 3A4代谢[13]。普伐他汀、氟伐他汀致肌溶解的报道较少见，可能与前者不依赖细胞色素P450酶系代谢、后者主要经CYP2C9代谢相关，因此存在较少的药物相互作用。引起他汀类调脂药物相关肌病的高危因素包括高龄患者（＞80岁）、女性、体格瘦小、患有多系统疾病（例如慢性肾功能不全尤肌酐清除率＜30mL/min，糖尿病肾病，肝脏功能不全等）、围手术期、甲状腺功能减退、严重感染、剧烈运动、用药剂量过大、与其主要代谢酶的抑制剂或底物合用。表3列举了已知的CYP3A4抑制剂[14]，当洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等与其联用时，应考虑减少剂量。

表1 引起横纹肌溶解的药物Tab 1 Drugs which may cause rhabdomyolysis

表2 引起药源性肌病的他汀类药物品种分布Tab 2 Distribution of statins which may cause drug-induced myopathy

表3 CYP3A4酶抑制剂Tab 3 CYP3A4 inhibitors

近年新上市的他汀类调脂药物有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。据文献报道[15]，11 680例服用瑞舒伐他汀的患者（平均年龄64岁，男性占50.3％，平均治疗时间9.8个月），72.7％患者的起始剂量为10mg·d-1，共有17.5％的患者停药，肌痛是停药的主要原因。瑞舒伐他汀仅约10％发生代谢，是细胞色素P450代谢的弱底物，参与代谢的同工酶主要是CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4与CYP2D6。匹伐他汀因不通过CYP3A4代谢，仅极少部分经过CYP2C9代谢，故与其他药物发生相互作用可能性较小，安全性较好[16]。

糖尿病蛋白尿、肌酸激酶的水平在2～5倍正常上限范围内时、剧烈运动、患者种族等因素不影响他汀类调脂药物使用的安全性；合用胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝、ω-3脂肪酸、植物固醇、二氢睾丸酮时，患者出现药源性横纹肌溶解症的危险性不会增加[17]。

1.2 核苷类抗病毒药致横纹肌溶解症目前上市的核苷类药物根据分子结构分为三类：（1）L-核苷类，以拉米夫定、替比夫定、齐多夫定为代表；（2）无环磷酸盐类，如阿德福韦酯、替诺福韦酯；（3）环戊烷/戊烯类，如恩替卡韦。核苷类抗病毒药物最典型的不良反应为线粒体损伤，表现为肌毒性、肾毒性和乳酸酸中毒等[18]。可引起横纹肌溶解的核苷类药物主要见于替比夫定、拉米夫定与齐多夫定，特别是与聚乙二醇干扰素联合应用时更多见。患者服用这类药物发生的肌肉不良反应，虽然有时难以区别是药物影响或是HIV感染症状，但药物诱导的肌病在肌肉活检标本中存在异常的线粒体，且停用抗病毒药或对糖皮质激素或其他抗炎药治疗应答良好[19]。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库显示：2004年1月1日至2010年4月30日，共收到替比夫定相关病例报告329例，其中严重不良反应报告97例（70％来源于生产企业报告，10例来源于文献报道），肌肉骨骼系统损害61例（63％），包括7例横纹肌溶解症。其他可能与横纹肌溶解相关的具体表现为肌酸磷酸激酶升高41例次、肌痛10例次、肌病7例次、无力4例次、肢体疼痛4例次、肾功能异常1例次、肌炎1例次[20]。建议使用该药物的医务人员告知患者：在服用替比夫定、拉米夫定期间，应定期监测肌酸激酶水平，警惕不良反应。因服用该类药物的患者肝功不佳，若发现及处理不及时，其诱导的横纹肌溶解症患者的预后不佳[21]。

2 药源性横纹肌溶解症的诊断、治疗与预防

2.1 诊断药物引起横纹肌溶解症的早期诊断是非常重要的，对预后效果意义重大。肌肉损害检查项目包括：（1）血清肌酸激酶升高至正常值上限10倍以上；（2）肌肉活检为非特异性炎症改变；（3）肌电图示肌病变；（4）肌球蛋白尿。若患者近期有使用引起横纹肌溶解症的药物史，出现横纹肌溶解症的临床症状：急性肌疼痛、肌肉痉挛、肌肉水肿、恶心、呕吐和酱油色尿、肌无力、跛行等，结合检查项目（1），即可考虑可能为药物引起的肌肉损害。当可致药源性肌病的两种药物连用时，横纹肌溶解症的发生率可增加。

2.2 治疗药源性横纹肌溶解症一旦确诊，应立即停用可疑药物，并实施有效的治疗[22]。药源性横纹肌溶解症治疗关键是及早进行水化，尽快恢复血容量及排尿量。碱化尿液（pH=7.0）可促进肾小管内肌红蛋白的排泄，同时纠正酸中毒与高血钾，但可能加重低钙血症。甘露醇除有渗透利尿作用外，尚有扩充血容量、清除自由基作用，但无尿患者慎用。袢利尿剂利尿作用迅速、可靠兼有排钾作用，且使用不受尿量限制，可优先选用，但亦可加重低钙血症。兼顾上述三条，可用以下配方：用5％葡萄糖溶液配制成含110mmol/L氯化钠、40mmol/L碳酸氢钠溶液，如果患者有尿，可在此基础上按10g/L比例加入甘露醇。一般认为，在治疗的头24h内应补充液体6～10L，但应严密监护患者电解质，随时调整。

若已发生急性肾功能衰竭或难以纠正的电解质紊乱则需血液净化治疗。受损肌组织恢复过程中会释放出大量水分，如此时肾功能尚未恢复，尿量不能相应增加，则可导致充血性心功能不全及肺水肿，在此情况下也只能依靠血液透析排出体内过多水分。腹膜透析不如血液透析疗效可靠，但可作为应急手段[23]。

若替比夫定致横纹肌溶解症，治疗上可使用阿德福韦酯替代替比夫定抗病毒治疗，防止停用核苷类似物导致病毒再次大量复制。同时，给予还原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等药物护肝，并采用上述治疗方案对症治疗。

2.3 预防为减少或避免药源性横纹肌溶解症的发生，老年人、肾功能中重度损害（肌酐清除率＜50mL/min）、肝功能损害等高危患者使用他汀类调脂药应从小剂量开始服用，不随意增加药物剂量，合并用药时应向药师咨询是否与其存在相互作用。常用他汀类调脂药辛伐他汀、阿托伐他汀因其主要代谢酶为CYP3A4，在合用CYP3A4抑制剂时应考虑减少剂量或延长给药间隔。在应用他汀类调脂药物时，药师应教育患者密切观察肌肉症状，定期监测肌酸激酶、肝功能、肾功能等相关生化指标。

当患者同时服用两种及以上可致药源性肌病的药物，或原有肌病者服用可致药源性肌病的药物，应警惕横纹肌溶解症的发生。若必须应用，应嘱患者随时注意有无肌痛、肌无力、乏力等症状出现，且定期监测血清肌酸激酶。若发现有横纹肌溶解症状或血清肌酸激酶明显升高，及时停药，并给予对症治疗。

3 总结

药源性横纹肌溶解的病因，可能是药物相互作用所致，或某些药物超量超疗程使用。为避免药源性横纹肌溶解症，用药时应做到不随意增加药物剂量、延长疗程，尽量不与影响其代谢的药物联用，原有肌病患者应尽量避免服用此类药物。作为一名临床药学工作者，应重视药物的不良反应信息的收集、发布与应用，为公众安全合理用药提供力所能及的服务。

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