粒细胞缺乏症研究进展

刘英 梁秋娜 林英

粒细胞缺乏症研究进展

刘英 梁秋娜 林英

粒细胞缺乏;致病因素;治疗方法

1 致病因素

1.1 药物引起的粒缺 引起的粒细胞缺乏症的致病因素中，除患者原患的疾病可引起白细胞减少外，还以药物引起的粒细胞缺乏最为常见［1－3］。引起粒细胞缺乏的药物，其作用机制尚未完全明确，可能存在的因素:(1)免疫介导机制:①药物作为半抗原附着于血液白细胞表面，形成复合物，诱导抗复合物抗体，巨噬细胞将抗体的有形成分吞噬。②药物作为半抗原与抗体结合形成免疫复合物，吸附在血液有形成分表面，激活补体，使该有形成分破坏，如青霉素、诺氟沙星、环丙沙星、磺胺类、非甾体类抗炎药等。(2)骨髓毒性(剂量依赖性)抑制作用:如两性霉素B，更昔洛韦及抗肿瘤药物等。或二者兼而有之，如氯霉素、抗甲状腺、抗结核等药物。除此之外，头孢菌素类抗生素，土霉素，亚胺培南;抗精神药物(如氯氮平，氯丙嗪等);抗心律失常药(如普奈洛尔、奎尼丁等);口服降糖药(如氯磺丁脲、甲苯磺丁脲等);西咪替丁，泼尼松龙等也会引起粒缺，其作用机制不明。在应用这些药物时，应注意检查血常规，发现异常，及时治疗。

1.2 病毒感染引起粒缺 病毒感染引起的中性粒细胞减少的机制复杂多样，不同的病毒其作用程度、途径各异。(1)病毒感染的早期主要为直接损害骨髓，即抑制骨髓粒系增殖，分化，成熟，以及抑制造血的负性调控因子如 TNF-α、TGF-β 等［4］。(2)病毒感染的晚期以免疫介导损伤为主，如特异性抗中性粒细胞抗体，免疫复合物和补体系统激活等。而中性粒细胞功能异常，凋亡加速，均可发生在病毒感染早期或晚期［5］。

1.3 粒细胞成熟障碍 细胞形成的过程，如果缺乏某种元素，会影响DNA合成，虽然骨髓造血活跃，但是细胞成熟停滞而被破坏于骨髓内，从而导致粒细胞减少。某些先天性粒缺、急性非淋巴细胞白血病、骨髓异常增生综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿等也存在着粒细胞成熟障碍。

1.4 周围循环粒细胞分布异常 中性粒细胞在骨髓形成后再进入血管内，但仅有1/2随血液循环(循环池)，另外1/2紧贴于毛细血管和毛细管后小静脉的内皮细胞(边缘池)，不随血流循环，故不能在白细胞计数时被检测到。如边缘池内粒细胞量相对大量增加时可造成假性粒细胞减少，此时粒细胞的生成和利用均正常。另外全身感染及过敏反应时也可引起反应性的获得性假性粒细胞缺乏症。

1.5 血管外组织内的粒细胞需求增加 当消耗加速时，粒细胞在血管内一般仅数小时便移游至血管外而进入组织，执行其防御及消除“废物”的功能，1～2 d死亡。严重感染时机体对正常体液刺激缺乏足够的反应，同时中性粒细胞上一些白细胞黏附分子与血管内皮细胞上的黏附分子被炎性介质所激活，使白细胞易于黏附于血管壁并穿越内皮细胞迁移至组织，最终导致血液内出现短暂的粒细胞减少症。

1.6 化学毒物及放射线 化学物苯及其衍生物，二硝基酚，砷，铋等对造血干细胞有毒性作用。X射线、Y射线和中子能直接损伤造血干细胞和骨髓，造成急慢性放射损害，出现粒细胞减少甚至缺乏。

1.7 异常细胞浸润骨髓 癌肿骨髓转移、造血系统发生恶性病变、骨髓纤维化等可造成骨髓造血功能衰竭，从而引起粒细胞缺乏。

2 治疗方法

在最短时间内提升粒细胞数量和防治感染是治疗粒缺的关键。因此，临床上常应用一些快速促粒细胞生长和抗菌的药物来治疗粒缺。

2.1 升白细胞药 临床常用的升白细胞药有利血生、鲨肝醇、维生素B4、辅酶A、碳酸锂、肌苷、脱氧核糖核酸、肾上腺皮质激素等。对抗肿瘤药物导致粒缺，用维生素B4、鲨肝醇、肌苷、脱氧核糖核酸、康立龙等治疗可取得较好的疗效;对于甲亢合并粒细胞减少，碳酸锂既可以抑制甲状腺功能，又可以刺激骨髓粒细胞生成，但需要监测体内锂离子浓度［1］;对于免疫介导的粒细胞减少，肾上腺皮质激素能刺激骨髓造血功能，使血液中的粒细胞增多，而且肾上腺皮质激素对于多个环节具有抑制作用，包括抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原;阻碍淋巴细胞转化，破坏淋巴细胞;干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集等。小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量可以抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，抑制体液免疫，抑制抗原抗体的反应。

2.2 集落刺激因子(CSF)CSF是一种多潜能的造血细胞生长因子，用于预防化疗后粒细胞减少的CSF主要是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)。两者作用机制有差异，根据患者的病情需要，选择合适的CSF，可快速升高粒细胞数量。

2.2.1 G-CSF:G-CSF的主要作用机制为:刺激骨髓CFUG向成熟粒细胞分化增殖;促进骨髓成熟粒细胞向外周血释放［1］。G-CSF还具有对人粒细胞，单核细胞，成纤维细胞的趋化作用［6］。G-CSF能选择性地作用于粒系，促进其增殖分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能。

2.2.2 GM-CSF:GM-CSF是一种有光谱效应的生长因子，在调节造血和白细胞功能中有着重要作用。其作用机制:促进骨髓造血细胞较早阶段的CFU-GM增殖分化;促进粒系统和单核巨噬细胞的增殖，使外周血粒细胞和单核巨噬细胞明显增加;激活成熟粒细胞和单核巨噬细胞的功能［6］。GM-CSF能提高机体抗感染和抗肿瘤能力，减少白细胞减少时并发感染的风险，但在应用过程中，应定期每周监测血常规2次，特别是中性粒细胞数的变化，不应过早终止治疗。

2.3 粒细胞输注 粒细胞输注因其价格昂贵，寿命短，剂量大，含量不稳定，物化性质不稳定，且过敏患者可产生白细胞抗体，可致发热、病毒感染、肺毒性等多种因素，故不作为常规治疗，但对于严重粒细胞缺乏症感染患者，特别是真菌感染患者，粒细胞输注仍有一定作用。研究表明，联合应用G-CSF与糖皮质激素可进一步提高分离的粒细胞数量，且应用G-CSF为基础的动员方案是安全有效的，对于供体和受体其不良反应均较小，由此采集的粒细胞已能有效保存大于24 h［7］，故粒细胞输注的使用重新受到重视。

2.4 抗菌药物的应用

2.4.1 抗细菌药物的应用:粒细胞缺乏并发感染的几率很高，粒缺患者80%以上均并发感染，其中细菌致感染率最高。因此，抗生素的应用很重要，常与CSF联合应用。粒缺并未出现感染时，常应用一些喹诺酮类(如环丙沙星、左氧氟沙星等)单药或联合二、三代头孢菌素等预防感染，但是预防性使用抗生素可使耐药菌感染的危险性增加，粒缺患者不主张常规预防性应用抗菌药物，仅限于少数高危患者［8］。而当出现感染症状、炎症等时，在使用抗菌药物前，应取标本做细菌培养，以缩小怀疑病原菌范围。如果细菌培养阳性，则根据药敏结果选用抗菌药物。如果细菌培养阴性，一般需再次培养，但由于细菌培养最短需要2～3 d，而在2～3 d内患者常死于不能控制的败血症，此时，经验用药尤为重要。其治疗应遵循“广谱，高效，足量”原则，根据人体不同部位引起感染的细菌不同，从而选择杀菌性抗生素静脉应用。粒细胞缺乏并发感染以革兰阴性杆菌较常见，但由于静脉导管的广泛应用，大剂量化疗药物所致的黏膜损伤及大量抗革兰阴性杆菌药物的应用等因素，革兰阳性球菌呈明显增多趋势。国外报道中性粒缺并发感染的主要致病菌(＞60%)为革兰阳性球菌［9－11］，但国内报道革兰阴性杆菌仍是主要致病菌［12，13］。因此经验性用药应根据本院致病菌分布特点及耐药情况，选择广谱抗菌药物，兼顾革兰阳性菌和革兰阴性菌，足量足疗程［14］。β-内酰胺类(常用有哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，头孢他啶等)作为经验性广谱抗菌药物，常与氨基糖苷类或氟喹诺酮联合应用，但氨基糖苷类存在耳毒性和肾毒性，因此使用氨基糖苷类时要仔细观察患者听力与检查肾功能的变化，有条件的医院还应测试患者体内的血药浓度。氨基糖苷类+抗铜绿假单胞菌青霉素(如哌拉西林、替卡西林、羧苄西林等)+β-内酰酶抑制剂也常联合应用于抗包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性杆菌。对于革兰阳性菌常用青霉素，青霉素过敏者可选择克林霉素。第4代头孢菌素对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强作用，可作单药应用。泰能(亚胺培南-西司他丁)等碳青霉烯类抗菌药，对多种细菌联合感染和需氧菌、厌氧菌的混合感染菌均敏感，常用作确定感染菌前的治疗，但当机体有下列指征:导管感染、化疗产生持续性黏膜损害，发热前用过喹诺酮预防者，对青霉素或头孢类菌素抵抗的肺炎双球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，血培养格兰阳性菌阳性而细菌敏感性未定者，低血压或有心功能不全者，常用万古霉素加1～2种药物，如万古霉素+泰能，万古霉素+妥布霉素+氧哌嗪青霉素，万古霉素+头孢他啶［15］，较广谱安全。

2.4.2 抗真菌药物的应用:广谱抗生素治疗5～7 d后，如果患者仍有发热，应考虑真菌感染。吡咯类抗真菌药(如酮康唑，氟康唑，伊曲康唑等)与真菌细胞色素p450酶结合，导致膜通透性增加，抑制细胞生长。氟康唑安全性好，应用较广泛，但对部分假丝酵母菌和曲霉菌无效。伊曲康唑对曲霉菌作用较好［16－18］。两性霉素B抗菌谱广，可用于全身真菌感染，但其耐受性差，肾毒性强限制了它的使用。脂溶性两性霉素B作为两性霉素B的代替品，其生物利用度高，耐受性好，肾毒性小，脑脊液浓度高，临床也较常应用。卡泊芬净为棘白霉素类抗真菌药，可以抑制真菌细胞壁上β-1，3葡聚酶的合成，在体外有抗假丝酵母菌和曲霉菌的能力，患者可每天1次用药，耐受性好［17］，是较理想的抗真菌药。

2.5 血浆置换 化疗药物引起的骨髓抑制可用血浆置换治疗，用血浆置换治疗肿瘤患者化疗和放疗后引起骨髓毒性粒细胞缺乏症，取得显著疗效，反应良好［19］。血浆置换治疗粒缺的方法，临床应用较少，但可以根据病情考虑使用该法治疗粒缺。

3 讨论

导致粒缺的原因有多种，最主要是药物引起的粒缺症，如常见的有抗肿瘤及抗甲状腺功能亢进等药物。因此，应用某些可致粒缺的药物时应该注意血常规的监测，一旦发现异常，及时对症治疗，减少其并发症的出现。射线辐射也是导致粒缺的原因之一，某些必须接近辐射原工作的人群，工作中必须具有防护措施，才可降低粒缺的发生率。而疾病或先天缺陷导致的粒缺，应当积极治疗原发病，尽快恢复粒细胞数量，减少并发症的发生。

治疗粒缺的方法，最关键是升高粒细胞数量和抗感染。升白细胞药用于各种原因引起的白细胞减少，常与可导致粒缺的药物合用，降低白细胞减少的发生率。集落刺激因子因高效、经济、成功率高等优点，临床广泛用于治疗粒缺。粒细胞输注即外源性增加机体粒细胞数量，对某些急重粒缺的急救，可解燃眉之急，但因其价格昂贵，安全性低等因素，临床不常应用。血浆置换法，目前研究不多，难度大等，应用较少。肾上腺皮质激素通过免疫抑制途径降低粒细胞减少的程度，适用于免疫介导的粒缺症。但粒缺并发感染后常会发生炎症，炎症是机体的一种防御反应，肾上腺皮质激素能抗炎、抗免疫，而不能抗病原体，若使用不当可降低机体防御功能，致感染扩散，病情加重，所以使用肾上腺皮质激素治疗粒缺时应谨慎，尤其对于已感染的患者。选用的抗菌药物应对致病菌敏感，尽快清除病原菌，根据不同感染部位定值菌不同，选用可能敏感的抗菌药物。多种不明致病菌感染时，选用抗菌谱广的抗菌药物单药或多药联用，以达高效杀菌的目的。抗菌药物使用不当，可增加细菌耐药，因此，抗菌药物应该循环式、降阶梯式、多样性使用，同时，在适当的时间使用，选择适当的剂量也能减少耐药菌的出现。抗菌药物不起效时，可考虑使用抗真菌药物。因此快速提升患者体内粒细胞数，全面、快速抗感染，减少败血症，脓毒血症等严重症状的发生，是降低患者病死率的关键。

随着医疗技术的快速发展和医疗研究的不断突破，许多引起粒缺原因已被证实，治疗粒缺的成功率也大大提高。但是许多导致粒缺的因素仍然未知，治疗粒缺的新方法和减少粒缺发生机率等还非常严峻，一切理想的措施仍有待于我们去探讨。

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R 557.3

A

1002－7386(2012)01－0108－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2012.01.061

533000 广西壮族自治区百色市人民医院药剂科(刘英、林英);江西中医学院2007级药学本科生(梁秋娜)

粒细胞缺乏症(粒缺)，是指外周血白细胞计数持续低于2.0×109/L，中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L。中性粒细胞低于0.5×109/L时具有很大的感染危险性，临床上常出现高热、畏寒、咽痛、颌下及颈部淋巴结肿大、压痛等症状，以及由于继发感染而引起化脓性扁桃体炎、口腔黏膜和咽峡部溃疡、肺炎、尿路感染，甚至脓毒血症或败血症。粒缺发病急促，病死率很高，达60% ～80%［1］。随着医疗技术的发展和新药的开发，粒细胞缺乏症及并发症的治疗已经有了很大进展。但是，致病因素的改变，病原体对抗生素耐药等一系列问题的出现，粒缺及其并发症依然困扰着不少患者。本文从常见的导致粒缺因素和治疗粒缺的方法等方面进行阐述，为临床用药提供参考。

2011－10－18)