芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症的新进展

苏津平，郭李璐，方小玲

(长沙市中南大学湘雅二医院妇产科，湖南 长沙 410011)

已证实子宫内膜异位症(EMs)是一种激素依赖性疾病，不但受血浆雌二醇(E2)水平的影响，还受靶细胞内自身E2的合成与代谢的影响。在美国，子宫内膜异位症是第三大需要住院治疗的妇科疾病，它常会导致患者痛经、慢性盆腔痛、性交痛及不孕等不适，同时它也是导致子宫切除的一大重要病因。然而，目前只有50%的子宫内膜异位症患者的疼痛症状可经传统药物或是手术治疗而减轻[1]，并且传统药物和手术治疗后的复发仍是临床医生无法解决的难题，有报道称异位内膜组织切除后的5年内，大约有40%的患者会复发[2]，因此我们需要研发新的、更加有效的药物治疗子宫内膜异位症。

1 女性雌激素的合成途径

妇女的雌激素来源：1)卵巢(绝经前)，其合成由卵泡膜细胞和颗粒细胞在卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)共同作用下完成，这个过程需要芳香化酶催化，将雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和E2后，进入血循环和卵泡液中；2)体内许多性腺外组织，如大脑、肾上腺、脂肪组织、皮肤均能合成雌激素；3)异位子宫内膜组织，有研究表明非内异症患者的子宫内膜及内异症患者的在位子宫内膜均不表达芳香化酶，但异位种植的子宫内膜组织中却大量表达，提示异位子宫内膜可产生雌激素，并且在低剂量雌激素作用下异位病灶可以发生增殖。雌激素的主要来源，在绝经前为卵巢，绝经后为性腺外组织的转化。由此不难得出结论：任何年龄阶段的妇女，无论通过哪条途径合成雌激素，均需要芳香化酶的参与。

2 芳香化酶抑制剂的作用原理及分类

芳香化酶(Aromatase，CYP19)是细胞色素P450产物中唯一由单基因CYP19编码的酶，定位在染色体15q21.2带，是雌激素合成过程中最后一步限速酶，催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇[3]。芳香化酶抑制剂是通过抑制该酶的活性来阻断雌激素的合成。按作用机制的不同，AIs分两类：甾体类和非甾体类。阿那曲唑和来曲唑是口服的、具有高度特异性的第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，越来越多的动物实验和临床研究表明，这两种药物在诸多雌激素依赖性疾病如子宫内膜异位症、乳腺癌中发挥重要作用。

3 芳香化酶抑制剂的临床应用

3.1 治疗绝经前子宫内膜异位症

3.1.1 芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制剂在治疗绝经前子宫内膜异位症中的优势 近年来，关于AIs治疗绝经前子宫内膜异位症患者的实验数据远远超过绝经后，主要归因于该疾病好发于生育年龄妇女。尽管如此，AIs单独用于治疗绝经前子宫内膜异位症疗效是不满意的，原因是绝经前妇女的卵巢是合成雌激素的主要场所，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶活性造成体内的低雌激素环境，会通过下丘脑-垂体-卵巢轴正反馈作用于中枢，使下丘脑GnRH和垂体促性腺激素FSH、LH合成和分泌增加，又通过FSH扩增卵巢中芳香化酶含量，LH刺激卵巢产生更多的雄烯二酮作为芳香化酶底物，使得雌激素分泌增加。因此，绝经前妇女单用AIs常不能完全阻断卵巢中雌激素合成，短期应用甚至会使雌激素水平显著升高。于是有学者提出，芳香化酶抑制剂必须与卵巢功能抑制剂联合应用，例如促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)、孕激素或口服避孕药等，通过抑制垂体促性腺激素的分泌，才能显著抑制卵巢功能，将体内雌激素降至绝经后水平[4-5]。Stein等[6]在对绝经前乳腺癌妇女的研究中就发现单用芳香化酶抑制剂并不能很好降低患者血清中雌二醇的浓度，但是加用GnRH-α后雌激素可降至绝经后妇女的水平。Ferrero等[7]也认为来曲唑与醋酸炔诺酮合用在缓解子宫内膜异位症患者的慢性盆腔疼痛及深部性交痛症状方面较单独用药效果更显著。同时，单独应用芳香化酶抑制剂增加了卵泡的募集，会导致卵巢过度刺激和囊肿形成。其原因可能是：1)在中枢部位，芳香化酶抑制剂造成的低雌激素环境，解除了雌激素对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈，使FSH、LH分泌增加从而刺激排卵；2)在外周，通过阻止雄激素向雌激素转化，使卵巢内睾酮一时性积聚，积聚的睾酮一方面促使生长卵泡表达FSH受体，增加卵泡对FSH的敏感性；另一方面，刺激卵泡的胰岛素样生长因子(IGF-I)及其他的内分泌、旁分泌因子，通过IGF系统在外周起作用，这与生长因子(GH)可以提高卵巢对FSH的反应相类似。雄激素还刺激卵泡膜细胞和颗粒细胞增殖及抑制凋亡，从而促使窦前卵泡和窦卵泡生长。因此，用芳香化酶抑制剂治疗绝经前子宫内膜异位症患者时，应联合卵巢功能抑制剂，通过抑制垂体促性腺激素的分泌，降低卵巢过度刺激发生的风险[5]。Femero等[4]选取12例经腹腔镜诊断为IV型子宫内膜异位症患者，每日予口服来曲唑和地索高诺酮共6个月，可以改善卵巢过度刺激[8]。Forward等[9]将阿那曲唑与戈舍瑞林联合用药治疗一组乳腺癌妇女，也未出现卵巢过度刺激症状。子宫内膜异位症是一种慢性疾病，治疗是一个长期的过程，患者很可能在接受治疗的过程中出现不良反应，严重者甚至因无法耐受而拒绝继续治疗。因此，药物副反应的发生机率及严重程度直接影响其治疗效果。芳香化酶抑制剂由于抑制雌激素合成，会引起雌激素低下的围绝经期症状，例如潮热、烦躁、失眠、多汗、骨质疏松等，甚至出现脱发[10]。虽然与GnRH-α相比，AIs引起的潮热没那么严重，并且发生的机率较小，但长期使用骨质疏松明显，患者会出现关节痛，易骨折，于是就有研究人员建议加用降钙素、双磷酸盐、钙剂等，通过抑制破骨细胞活性、促进钙质吸收来预防骨质疏松。不过，Ailawadi等[11]认为这种做法是否有效目前没有证据。考虑单独使用芳香化酶抑制剂往往会产生较大的副作用，并且花费高[12]，于是将它与孕激素或者口服避孕药联合使用，发现不仅可以增强AIs治疗效果，而且能降低不良反应的发生率，延长给药的时间，减少药物花费。例如，Attar等[5]就曾选取5例经腹腔镜下病理活检证实为卵巢子宫内膜异位症的绝经前患者，经手术和传统药物治疗效果不满意后，改每日口服来曲唑、地索高诺酮共治疗6个月，骨密度未发生明显改变。Ferrero等[7]和Simorie等[13]将来曲唑与醋酸炔诺酮联合治疗绝经前子宫内膜异位症患者6个月，骨密度也无明显改变。这些实验表明，将AIs与反向添加的孕激素或是口服避孕药合用6个月并不会导致明显的骨质流失，适合长期治疗。不过值得一提的是，芳香化酶抑制剂与GnRH-α合用，因其价格昂贵、骨质流失非常严重，不易被患者接受。

3.1.2 芳香化酶抑制剂与不同卵巢抑制剂联合用药的比较 芳香化酶抑制剂与不同卵巢抑制剂的联合应用，他们之间在疗效、副反应及医药费用等方面是有差别的。

3.1.2.1 芳香化酶抑制剂与孕激素/口服避孕药联用的优势 对于经目前手术和药物治疗效果不满意的子宫内膜异位症患者，AIs与孕激素/口服避孕药联用可以明显减轻患者的疼痛、缩小异位子宫内膜组织的大小，并且副反应小，骨质疏松症状不明显。但与口服避孕药相比，孕激素疗效更肯定，且副反应较小，费用也更低。

3.1.2.2 芳香化酶与GnRH-α联用的优势 一方面除了GnRH-α能加强芳香化酶抑制剂的作用外，另一方面，AIs也能协助GnRH-α更好的抑制雌激素的生成，两者形成互补。其作用原理是，AIs不但可以减少GnRH-α无法起作用的相当一部分在性腺外组织合成的雌激素，例如脂肪组织、皮肤及异位子宫内膜组织等，而且，它还能抑制GnRH-α的“点火效应”。因为GnRH-α在用药初期与GnRH受体结合时，会出现短暂的FSH、LH升高，导致雌激素水平的瞬时升高，从而出现一些不良种反应，例如加重子宫内膜异位症患者的痛经症状、突破性出血等，这种现象通常需要两周才能完全抑制。有研究人员在对9名经腹腔镜证实为IV期子宫内膜异位症患者实施亮丙瑞林治疗的最初5 d加服来曲唑2.5 mg/d，分别于用药的第1、2、3、4、5、6天检测血清中FSH、LH、E2和孕酮(P)浓度，发现FSH和LH在用药第一天出现了瞬时升高，其后急剧下降，第4天降至基线水平，血清中E2在来联合曲唑治疗第1天就显著下降，P在患者治疗第1、2天有细微程度的升高后也出现下降。提示，在GnRH-α用药的最初5 d加用芳香化酶抑制剂可以削弱其“点火效应”[14-15]。在治疗子宫内膜异位症引起的慢性盆腔疼痛时，Mousa等[19]曾对来曲唑加醋酸炔诺酮(N组)与来曲唑加曲普瑞林(T组)两组之间的药效及不良反应进行过比较，结果发现两组患者的痛经及深部性交痛症状均明显好转；与N组比较，T组异位病灶的体积缩小更显著；两组中因发生不良反应而需中止治疗的的人数差别很大，T组有8例(44.4%)，N组有1例(5.9%)；T组骨质流失严重，N组却未出现该现象。不难看出，芳香化酶抑制剂与GnRH-α联用治疗子宫内膜异位症的效果要优于醋酸炔诺酮，可是前者花费高，不良反应严重，患者常因无法耐受而被迫中止治疗，增加复发率。由此可见，AIs与孕激素联用可能更适合协助芳香化酶抑制剂治疗绝经前子宫内膜异位症。

3.2 治疗绝经后子宫内膜异位症 子宫内膜异位症虽然好发于生育年龄妇女，但它同样也会发生在绝经后妇女，所占比例为2%～5%[10]，虽然少见，但是一旦出现会严重影响患者的生活质量。目前对于绝经后子宫内膜异位症的诊断和治疗，尚缺乏满意的手段。

3.2.1 绝经后子宫内膜异位症患者的治疗现状 绝经后子宫内膜异位症患者的一线治疗是手术，理由是绝经期子宫内膜异位症有恶变倾向，因此需要切除。尽管手术作为治疗绝经期子宫内膜异位症的首选，但是手术后复发的概率同时也在增加，并且考虑到有些手术困难，因此有效的二线治疗和替代的一线治疗都是需要考虑的。传统的性激素治疗药物对于治疗绝经期子宫内膜异位症患者疗效均不理想，这就需要换另一种药物来减少雌激素产物。与GnRH-α等治疗相比，AIs可能是目前为止治疗绝经期子宫内膜异位症的有效手段，因为该药物能更进一步阻断卵巢外组织合成雌激素，而这一雌激素合成途径恰是绝经后子宫内膜异位症患者雌激素来源的主要通路[14]。

3.2.2 关于芳香化酶抑制剂治疗绝经后子宫内膜异位症的病例报道 目前关于芳香化酶抑制剂治疗绝经后子宫内膜异位症的案例报道数量非常有限，到目前为止只有5例，因此，对此做出的相关结论有一定局限性。5个案例，年龄介于47～61岁，其中3例接受了传统性激素治疗并最终行根治性手术而绝经，另2例为保守手术、自然绝经；2例绝经后行激素替代(HRT)治疗，其中1例服用至子宫内膜异位症复发而停药，另1例在复发前3年则已经停药；5例复发后给予芳香化酶抑制剂治疗的时间期限为4～18个月不等，但疼痛症状均获得了改善，异位病灶体积也明显缩小；出现的不良反应主要是骨质疏松和潮热[16-21]。

4 结 语

AIs是自1980s以来对EMs治疗的又一大突破，除了能改善患者的主观症状外，在缩小异位内膜病灶体积等客观定量方面也有显著疗效。

关于芳香化酶抑制剂治疗绝经前子宫内膜异位症，目前研究的对象大多都是经传统药物治疗效果不满意，因手术并发症多、严重而拒绝手术或是术后复发拒绝再次手术的难治性子宫内膜异位症患者，例如直肠阴道隔型、肠道、泌尿道子宫内膜异位症等。因为与传统治疗方法比较，芳香化酶抑制剂发生不良反应的机率增加，会出现严重的副反应，且治疗费用高，许多研究者认为芳香化酶抑制剂仅能用于拒绝手术或经传统药物治疗无效的难治性子宫内膜异位症。这其中，AIs与卵巢抑制剂的合用成为治疗绝经前子宫内膜异位症更为有效的手段，特别是AIS与孕激素的联用，因其治疗方法较其他药物更简单、价格低且副作用少更而适合用于长期治疗。

尽管近年来关于AIs治疗绝经后子宫内膜异位症的研究数据有限，现在下结论尚不成熟，但是从这5例报告中[16-21]不难看出，AIs能有效改善绝经后子宫内膜异位症患者的疼痛症状，且明显缩小异位病灶体积，为此，AIs不失成为手术禁忌者的一线和手术复发者的二线治疗手段。

现阶段研究芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症的时间周期较短，对于长时间治疗的疗效、不良反应及停药后复发等问题尚不清楚，并且AIs对育龄期妇女生育功能的影响也有待进一步研究。所以，在AIs广泛应用于临床之前，还需要从大量的动物实验及更多的临床随机对照试验中获取更多的数据支持。

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