新型过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂阿格列扎

林乐韦华，高勇义

(海南省人民医院内分泌科，海南 海口 570311)

过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferators activated receptors，PPARs)属于非甾体类核受体超家族，是人类代谢相关疾病防治药物的重要靶点。PPARγ激动剂噻唑烷二酮类(Thiazolidinedione，TZD)和PPARα激动剂贝特类药已被广泛用于治疗糖尿病、动脉粥样硬化等方面。目前认为，PPARγ激动剂可促进脂肪细胞分化、改善胰岛素敏感性，但对2型糖尿病(T2DM)患者所伴随的脂代谢紊乱无明显的改善作用，而且不能显著缓解T2DM心血管并发症的威胁；而PPARα激动剂可以促进肝脏脂类的氧化代谢，降低T2DM的心血管并发症风险，有望弥补PPARγ激动剂的不足。PPARα/γ双激动剂能有效地降糖调脂，并可能降低T2DM的心血管并发症风险，近来被寄予厚望，是当前该领域新药研发的重要方向。本文拟对PPARs概念、PPARs激动剂种类及新型PPARα/γ双激动剂阿格列扎(Aleglitazar)的最新研究进展做一综述。

1 PPARs简介

PPARs是一种配体激活型转录因子，是核受体超家族成员。当其与配体结合后被激活，构象发生改变并与视黄醇X受体(Retinoid X receptor，RXR)结合成异二聚体，同时释放抑制蛋白并结合辅激活蛋白，形成一个包含多亚单位的协同激活物，再与靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件(Peroxisome proliferators response element，PPRE)结合，从而发挥对靶基因的转录调控作用[1]。目前已发现，PPARs是调节脂质代谢、脂肪生成、胰岛素敏感、动脉粥样硬化、炎症反应、细胞生长和分化的重要因子[2-3]。已知的PPARs有三种亚型，分别称为PPARα、PPARδ、PPARγ[4]，由不同基因编码，在人体不同组织中表达。PPARα在棕色脂肪组织和肝脏中表达最多，其次是肾、心脏及骨骼肌[5]。PPARδ在骨骼肌的表达较为丰富[6]。PPARγ主要分布在白色和棕色脂肪，其次分布在免疫细胞以及结肠、盲肠、胎盘黏膜上[2]。

2 PPARγ、PPARα及PPARα/γ双激动剂

PPARs作为核受体，可从基因转录水平上调节靶基因的表达，是人类代谢相关性疾病防治药物的重要靶点，目前主要的PPARs激动剂有三种：

2.1 PPARγ激动剂 主要通过作用于脂肪组织、促进脂肪细胞分化、促使葡萄糖向脂肪组织转运等环节，实现其胰岛素增敏进而降低血糖的药理作用，典型代表包括噻唑烷二酮类增敏剂罗格列酮、吡格列酮等，目前主要应用于抗糖尿病、改善胰岛素敏感性[7]。但现有胰岛素增敏剂对T2DM患者所伴随的脂代谢紊乱无明显的改善作用，同时，这类药物具有促进体重增加、诱发水肿的副作用，而且不能显著缓解T2DM患者心血管并发症的威胁，其心血管安全性亦受到一些来自学术界的质疑[8]。近年的研究发现，罗格列酮可能引起心血管不良事件，包括冠心病、心肌梗死和充血性心衰风险及心血管并发症，这可能与罗格列酮促进肾小管钠水重吸收，增加循环中水钠潴留有关[9]。因此，如何规避这类药物的副作用，已成为目前临床应用中面临的重要问题。

2.2 PPARα激动剂 主要通过调节一系列与脂类氧化代谢相关的基因表达，促进脂肪酸氧化，从而降低血液中甘油三酯(TG)、自由脂肪酸(FFA)，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。其典型代表为贝特类药物(如苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐等)[5]，目前主要应用于抗动脉粥样硬化以及降血脂，大量研究证实，这类药物可通过上述机制改善T2DM患者的血管内皮功能紊乱，延缓动脉粥样硬化的发展[10]，并显著降低T2DM患者的冠心病发病率和死亡率[11-13]。

2.3 PPARα/γ双激动剂 T2DM患者除血糖异常升高外，还伴有脂代谢紊乱以及动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、高血压等心血管并发症[14]，约50%的T2DM患者死于心血管疾病[15]。目前，各国专家在糖尿病的治疗上已达成共识，即降糖并不是最终目的，更重要的是消除或减少糖尿病的各项并发症如心梗、心衰、脑卒中等大血管疾病和肾病、视网膜病等微血管疾病，降低死亡率。因此，除降血糖外，调脂、降压也是糖尿病治疗的重点，为此，PPARα/PPARγ双激动剂被寄予厚望。它可通过同时激动PPARα、PPARγ亚型，发挥改善胰岛素敏感性、降糖和降脂等功能，有望降低糖尿病的心血管并发症，是近年来PPARs激动剂新药的研究热点。目前进入临床研究阶段的PPAR α/γ双 激 动 剂 主 要 包 括 Tesaglitazar、Naveglitazar、Muraglitazar、Aleglitazar。然而，Tesaglitazar因在Ⅲ期临床试验中发现其可能引起肾功能不全[16]，已被终止开发；Naveglitazar因在动物实验中发现有致膀胱癌可能[17]，现已被终止Ⅱ期临床试验；Muraglitazar也因可能对糖尿病患者的心血管安全性有不利影响[18]而被停止开发。值得欣慰的是，目前的研究表明Aleglitazar能有效安全地降低血糖、血脂，并可能具有改善T2DM病患者心血管危险因素的作用[19-20]。

3 新型PPAR激动剂阿格列扎(Aleglitazar)

Aleglitazar[((2S)-2-甲氧基-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并苯硫基]丙酸，分子式C24H23NO5S)]是一种人工合成的新型平衡的烷氧基苯丙酸类PPARα/γ双激动剂(Dual agonist)。以下就近年来Aleglitazar的研究进展做一介绍。

3.1 药理作用机制 体外结合和转录实验显示，Aleglitazar是一个对PPARα(EC50=0.050µmol/L，IC50=0.038 µmol/L)和 PPAR γ(EC50=0.021 µmol/L，IC50=0.019µmol/L)都有效且亲和力高的配体，可平衡地激活PPARα、PPARγ亚型，调节糖、脂代谢[21]。

3.2 药效学 Henry等[19]研究表明不同剂量的Aleglitazar给药两周，T2DM患者的空腹血糖(FPG)明显下降；Aleglitazar降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)的最大效应在第4周，FPG、HDL-C在第8周，而HbA1c直到第16周仍未达最大效应；与吡咯列酮(45 mg/d)相比，Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效应与其相当，而改善TG、HDL-C、LDL-C和ApoB的效应更强；Aleglitazar其对血脂的影响呈剂量依赖性。

3.3 药代动力学 研究表明[22]Aleglitazar口服后达峰时间(tmax)为3 h；半衰期(t1/2)为6～16 h，与暴露量呈剂量依赖关系；时量曲线下面积(AUC0-24)为8.66～402 ng·h-1·ml-1，和暴露量呈剂量依赖关系，且在不同个体之间存在差异性；无药物体内积累现象。Aleglitazar的代谢机制目前尚未发表。

3.4 Aleglitazar的疗效、安全性及耐受性 在具有人类相似的代谢综合征特征的恒河猴模型上，Aleglitazar能显著降低异常升高的空腹血糖而不导致低血糖，改善胰岛素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，减轻体重，不引起外周性水肿，并具有较好的心血管安全性，提示Aleglitazar可能对T2DM的血糖、血脂控制及心血管并发症的防治有益[20]。在AleglitazarI期临床研究中[22]，71名T2DM患者随机分为7组，每天分别接受Aleglitazar(20µg、50µg、100µg、300 µg、600 µg或900µg)或安慰剂治疗6周，结果显示，Aleglitazar可降低T2DM患者的FPG、TG、LDL-C、FFA、血压和PAI-1，升高HDL-C，改善胰岛素抵抗指数，与暴露量呈剂量依赖关系，在试验过程中未发现严重不良事件，无药物体内积累现象。在AleglitazarⅡ期临床研究中[19]，332名T2DM患者随机分为6组，每天分别接受Aleglitazar(50 µg、100µg、300µg或600µg)或安慰剂或吡咯列酮(45 mg)治疗16周，结果显示，Aleglitazar能降低T2DM患者能显著降低异常升高的空腹血糖而不导致低血糖，有效降低HbA1c，改善胰岛素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，其对血糖、血脂的影响效力与暴露量呈剂量依赖关系；此外Aleglitazar可降低C反应蛋白(CRP)、PAI-1和纤维蛋白原，并轻微地降低收缩压及舒张压；该研究还发现，Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效应与吡咯列酮(45 mg/d)相当，但改善TG、HDL-C、LDL-C和ApoB的效应则更强，而引起双下肢水肿的概率与安慰剂组相当，促进体重增加的几率低于吡咯列酮；在剂量低于300 μg/d时，无充血性心力衰竭发生。上述两个临床研究均显示，与吡格列酮(45 mg/d)相比，Aleglitazar(150 μg/d)降糖作用与其相当，而调脂作用更强，发生体重增加及水肿等不良反应几率更低，并能有效改善T2DM患者心血管危险因素，人体对其耐受性好，提示Aleglitazar(150 μg/d)是一种安全有效的PPARα/γ双激动剂，并具有良好的心血管安全性，可能对T2DM的心血管并发症的防治有益。

4 展 望

PPARα/γ双激动剂阿格列扎能有效平衡地激活细胞PPARγ和PPARα亚型，降低T2DM患者血糖，改善胰岛素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，改善血压、CRP、PAI-1、纤维蛋白原等心血管危险因素。目前，Aleglitazar已推进至III期临床研究阶段，该研究选择了具有心血管高风险因素的T2DM患者作为入组受试者，以Aleglitazar(150 μg/d)作为暴露剂量[23]。若其结果能进一步证实Aleglitazar能平衡有效地降糖调脂，并能降低T2DM的心血管并发症风险及良好心血管安全性的作用，Aleglitazar有望成为安全有效并具有防治T2DM心血管并发症的新型抗糖尿病药物。

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