抗血小板药物治疗动脉粥样硬化疾病的研究进展

李馨欣，董武松，杨俊

(三峡大学心血管病研究所三峡大学第一临床医学院心内科，湖北宜昌443000)

·综述·

抗血小板药物治疗动脉粥样硬化疾病的研究进展

李馨欣，董武松，杨俊*

(三峡大学心血管病研究所三峡大学第一临床医学院心内科，湖北宜昌443000)

目前阿司匹林联合第一代P2Y12拮抗剂(氯吡格雷或普拉格雷）双重抗血小板治疗动脉粥样硬化疾病已经取得良好成效，但由于这些疗法只作用于单一的血小板活化通路，而忽略了其他途径如经凝血酶刺激而活化的血小板蛋白酶激活受体-1(PAR-1）途径，使得局部缺血仍然存在；同时双重抗血小板治疗抑制了血栓素A2和二磷酸腺苷(止血途径所必需的两种物质)从而增大出血风险。第二代P2Y12抑制剂替卡格雷联合阿司匹林能显著改善缺血，降低总死亡率。而新的P2Y12拮抗剂依诺格雷，因其能与P2Y12受体可逆性结合而安全性更高。PAR-1抑制剂则是近来新发现的有效抗血小板治疗药物，它可以改善局部缺血且同时不增加出血并发症。

动脉粥样硬化；抗血小板；缺血；出血

血小板活化是正常凝血机制中的关键步骤，也是血管动脉粥样硬化疾病如急性冠脉综合征(ACS)病理性血栓形成的重要原因[1-4]。因此，抗血小板治疗是心、脑血管疾病治疗的一个非常重要的方面。目前可用的口服抗血小板药物包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷和普拉格雷，它们均能改善动脉粥样硬化患者的缺血[5-8]。有研究表明，相比任何单一药物疗法，阿司匹林联合P2Y12拮抗剂治疗疗效更好[2-3，7-9]。然而，双重抗血小板治疗仍可能发生缺血[7-9]，且增加出血风险[2-4，10]。由于目前口服抗血小板制剂较大的缺血性风险和较高的出血倾向，寻找新的可减少缺血性事件发生和出血危险性的治疗药物势在必行。本文对目前口服抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)、P2Y12ADP受体和蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂各自的优势及危险性做一综述。

1 阿司匹林

阿司匹林是抗血小板药物治疗的基础，试验已经证明阿司匹林可减少经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术ACS患者缺血事件的发生[5，11]。有Meta分析结果显示接受阿司匹林二级预防治疗的患者发生缺血的概率相比无预防治疗患者减少约20%，但同时大出血概率也增大[12]。此外，阿司匹林可减少血管缺血性事件的发生，但同时也增加胃肠道出血的风险，且此效应与剂量呈相关性。

2 P2Y12ADP受体拮抗剂

2.1 第一代P2Y12拮抗剂-氯吡格雷和普拉格雷

2.1.1 氯吡格雷在CAPRIE试验中，对氯吡格雷与阿司匹林在动脉粥样硬化疾病二级预防中的作用予以评估，发现前者疗效更加温和，且各组间出血率具有可比性，后者可导致更高出血率[6]。而当两者联合应用时疗效更好。

CURE试验随机选取非ST段抬高(NSTE)ACS患者，联合应用氯吡格雷与阿司匹林可显著降低心血管疾病(CV)、非致死性心肌梗死或卒中引起的死亡复合终点事件的发生，但也增加了大出血发生率。PCI-CURE研究也证明，在减少PCI后30 d内CV死亡、心肌梗死(MI)或紧急靶血管血运重建的终点事件发生率方面，两者联合应用更有效；在大出血发生率方面，联合治疗组与单药治疗组差异并无显著统计学意义[13]。

CURRENT-OASIS-7结果显示，氯吡格雷高剂量(负荷剂量600 mg后，150 mg/d连续7 d，随后75 mg/d维持)和标准剂量(负荷剂量300 mg后，75 mg/d维持)相比，显著降低患者PCI后30 d内CV死亡、MI、卒中及支架血栓形成的发生率，但出血风险明显增加[14-15]。在一级终点事件(CV死亡、MI、卒中）发生率方面，高剂量阿司匹林(300～325 mg/d)组低于高剂量氯吡格雷组，而低剂量阿司匹林组(75～100 mg/d)与高剂量和标准剂量氯吡格雷组间差异并无统计学意义[14]。

COMMIT研究表明，氯吡格雷联合阿司匹林相比单药治疗能显着减少ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者死亡、再缺血、卒中等复合终点事件的发生，而出血率差异并无统计学意义[16]。CLARITY试验也证实在STEMI患者行血管造影术前，联合治疗较单药治疗能减少复合终点事件的发生，但大出血和颅内出血发生风险两组类似[17]。

2.1.2 普拉格雷普拉格雷是一种口服噻吩吡啶类的P2Y12不可逆抑制剂，相比氯吡格雷，起效快，疗效强。TRITON-TIMI38研究纳入13 608例施行PCI的ACS患者，结果显示普拉格雷联合阿司匹林相比氯吡格雷联合阿司匹林治疗组，可显著降低CV、非致死性心肌梗死，或非致命性卒中等引起的死亡终点事件的风险[7]。氯吡格雷、普拉格雷在治疗糖尿病、STEMI、行PCI术患者时，其临床效应存在两面性(缺血和出血的双重效应)。然而，对于年龄≥75岁、体重＜60 kg的患者，两者疗效并无明显差别。在TRITON-TIMI 38研究中，与氯吡格雷和阿斯匹林联合治疗相比，采用普拉格雷和阿司匹林联合治疗显著增加TIMI大出血、危及生命大出血、致死性出血及急诊冠脉旁路术相关的TIMI大出血的发生率[7]。

2.2 第二代P2Y12拮抗剂—替卡格雷替卡格雷是非噻吩吡啶类，可直接激活，迅速发挥作用的一种选择性P2Y12ADP受体抑制剂。它能可逆地与P2Y12ADP受体结合，停药12 h后，血小板聚集作用可部分恢复。这一特性使得停药后血小板抑制能快速逆转，从而减少出血并发症。在治疗动脉粥样硬化患者试验中，替卡格雷相对于氯吡格雷，其血小板P2Y12受体抑制具有更大的作用和一致性。在PLATO研究中，替卡格雷联合阿司匹林相比氯吡格雷联合阿司匹林治疗ACS患者，显著降低CV、心肌梗死、卒中复合死亡终点风险以及血管疾病的死亡率，但与此同时，替卡格雷更易引起呼吸困难[9]。

2.3 第三代P2Y12拮抗剂—依诺格雷依诺格雷是一种有效的第三代P2Y12拮抗剂口服和静脉注射药物，其优势在于：直接作用于血小板，无需像氯吡格雷那样转换为活性代谢物，使得患者反应的变异性减少。依诺格雷可逆性或竞争性结合P2Y12受体使得出血部位ADP移位，形成低流量、低剪切速率和更高的ADP浓聚物。因而与不可逆的抗血小板药物(普拉格雷、氯吡格雷)相比，安全性更高。在ERASE-MI研究中，将STEMI患者在行PCI前随机分为静脉注射依诺格雷(n=34)组和安慰剂(n=36)组，前者未发生主要出血事件且所有剂量都耐受良好[18]。INNOVATE-PCI研究共纳入施行非急诊PCI患者652例，随机服用氯吡格雷或静脉注射依诺格雷后再口服依诺格雷。结果显示依诺格雷更快速、更有效的抑制ADP诱导的血小板活化[19]，但两组间心脏损伤标志物升高概率并无差异[19]。在围手术期，依诺格雷治疗使得血管通路位置出血风险增高，同时也易导致不良事件的发生如呼吸困难，肝酶升高等[19]。

3 PAR-1拮抗剂

凝血酶介导的血小板活化在血栓形成过程中至关重要，但有动物实验研究发现它并不是止血所必需的。在鼠动脉管腔血栓形成后，受伤部位从最初血小板粘附到纤维素沉积的整个过程中并没有显示自发性出血的证据[20]。有临床前期试验采用PAR-1拮抗剂治疗动脉损伤的豚鼠和猕猴，显著延长了血栓形成时间但不影响出血时间、凝血参数[21-22]。在人类，介导血小板活化的凝血酶受体主要是PAR-1，而PAR-4在该过程中发挥第二作用，且当存在大量凝血酶浓聚物时可能具有更高活性[23]。

3.1 Vorapaxar Vorapaxar是一种有效的口服选择性PAR-1拮抗剂，在临床前期试验中，Vorapaxar没有明显影响凝血或出血参数[24-25]。二期TRA-PCI试验中，Vorapaxar联合氯吡格雷和阿司匹林治疗并不增加接受择期PCI术患者的出血风险[26]，且在降低死亡或主要心血管不良事件(特别是MI)发生率方面无显著效果[27]。此研究也显示，Vorapaxar不增加施行冠状动脉搭桥手术患者的出血风险，并呈剂量依赖性地抑制凝血酶受体激动肽诱导的血小板聚集，但不影响ADP、花生四烯酸、胶原诱导的血小板聚集。另一项大型随机试验也证实，Vorapaxar可减少动脉粥样硬化疾病患者心脏血管疾病死亡或局部缺血事件的发生，但会增加中度至重度出血如颅内出血的风险。

3.2 Atopaxar Atopaxar是一种口服的选择性PAR-1受体拮抗剂，临床前期试验已证实其可抑制血小板聚集且不增加出血[28-29]。Atopaxar对凝血酶受体激动肽诱导的血小板活化有强大抑制作用，同时对ADP胶原诱导的血小板聚集也发挥轻微抑制效应[30]。J-LANCELOT试验纳入ACS患者(n=241)或高危组的冠心病患者(n=263)，随机分为Atopaxar和安慰剂组，结果显示两组间出血、主要不良心脏事件发生率无明显差异，但Atopaxar组有降低趋势[31]。

4 其他药物

最近一些新型抗血小板制剂也正在临床前期和临床研究中进行评估，包括Revacept(PR-15；GP-VI介导的血小板粘附和激活抑制剂)，DZ-697b(胶原蛋白介导的血小板激活抑制剂)，Terutroban(血栓素受体选择性抑制剂)，Picotamide(血栓素受体和TXA2合酶抑制剂)等。目前这些药物的早期研究已得到预期疗效，但其安全性和有效性仍需进一步临床试验予以评估。

5 结语

在预防和治疗动脉粥样硬化疾病中，比较单用阿司匹林与阿司匹林联合P2Y12拮抗剂(氯吡格雷或普拉格雷)抗血小板治疗的疗效不难发现，联合治疗作用更强但出血发生率亦增加，且缺血情况可能仍然存在。替卡格雷相比氯吡格雷已被证明能降低死亡率，但也增加出血风险。新型的P2Y12受体拮抗剂和PAR-1受体抑制剂可减少缺血事件的发生，但同时也有增加出血风险的可能。总之，在临床诊疗过程中，预防缺血与出血一样重要，因此在对患者确定治疗方案时需权衡利弊，慎重选择。

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R543.1

A

1003—6350（2012）18—116—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.18.056

2012-04-16)

国家自然科学基金资助项目(编号：81170133)、湖北省自然科学基金计划项目(编号：2011CDB179)

李馨欣(1986—)，女，湖北省宜昌市人，硕士在读。

*通讯作者：杨俊。E-mail：yangjun@medmail.com.cn