针刺对肥胖诱导代谢综合征干预作用的研究

黄殿祺，艾炳蔚

(1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.江苏省中医院 针灸康复科，江苏 南京 210029)

代谢综合征(MS)是指以胰岛素抵抗(IR)为核心，以糖、脂、蛋白质等一系列物质代谢紊乱为主要病理机转，以肥胖、高血压、Ⅱ型糖尿病、高脂血症为主要临床表现的一大组证候群。近年来研究表明，肥胖的发生与发展可导致糖耐量降低、脂代谢紊乱、血压升高相继发生或加重，逐渐进展为MS。大量实验研究及临床观察报道已证实，针刺治疗单纯性肥胖疗效显著，在此基础上结合肥胖相关并发证如MS的发病机制深入探讨其疗效机制显得十分必要。

1 MS的发病机制及与单纯性肥胖的关系

2005年国际糖尿病联盟发布了全球统一的MS定义，将腹型肥胖作为诊断MS的前提，以突出其在发病中的重要地位。脂肪组织具有内分泌功能，可分泌多种细胞和组织因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、瘦素、脂联素等，肥胖常伴随脂肪组织的巨噬细胞浸润，巨噬细胞与脂肪组织相互作用，导致脂肪组织功能障碍，引起炎症性免疫蛋白因子的增加以及具有抗感染、改善IR作用的脂联素降低，诱发并加重IR。IR是MS的重要病理机制，而脂肪组织慢性低度炎症导致IR的分子机制是近年的研究热点。MS的发生、发展与慢性炎症机制密切相关[1-2]。

影像学技术的发展使得在活体动物体内观察脂肪发生炎症的过程成为可能，随着肥胖的进展，人们观察到脂肪组织间质的巨噬细胞数量在脂肪细胞增生与肥大的同时也不断增加，它们呈王冠形聚集在脂肪细胞的周围[3]，吞噬死亡的脂肪细胞。增生与肥大的脂肪细胞与巨噬细胞的浸润相互作用，使TNF-α、IL-6等炎症性免疫蛋白因子释放增加，激活了核转录因子-KB(NF-KB)抑制性蛋白(I-KB)的抑制因子激酶(IKK)，引起I-KB磷酸化并与NF-KB解离，导致解除抑制的活性NF-KB进入细胞核内，从而调节一系列炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成，形成低度炎症的正反馈环[4]；同时IKK又是胰岛素受体和胰岛素受体底物(IRS)的丝氨酸磷酸化激酶，可使IRS第307位的丝氨酸磷酸化，抑制正常的酪氨酸磷酸化，减弱胰岛素受体与IRS的结合，终止胰岛素(Ins)信号向磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)的传递[5]。因此IKK是将炎症和IR联系起来的重要枢纽。

TNF-α和IL-6可作用于其他细胞因子，如刺激肝脏合成全身炎症反应的敏感性标志物C反应蛋白(CRP)，CRP又可介导IL-1、IL-6产生，促进TNF-α释放，从而抑制Ins信号转导，导致IR。TNF-α和IL-6尚有促进脂解的作用，可导致外周游离脂肪酸(FFA)增加，FFA长期升高可降低Ins靶组织的葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)的表达水平和内在活性，抑制细胞对葡萄糖的摄取，从而抑制肌细胞糖代谢，促进肝内糖原合成，间接诱导IR[6]。此外TNF-α可使单核细胞趋化蛋白-1的表达上调，趋化巨噬细胞浸润脂肪组织，导致炎症因子大量分泌，促进炎症过程的发生、发展，引起IR[7]。TNF-α[8]与IL-6[7]亦可抑制脂联素的产生与表达，脂联素是在脂肪细胞及某些非脂肪细胞中表达、分泌并释放入循环的一种细胞因子，其作用有：1)上调参与骨骼肌脂肪酸摄取、β氧化及能量代谢的多种分子以及脂肪酸转运蛋白1的表达，通过PI-3K/蛋白激酶B途径改善骨骼肌中Ins信号的传递，促进胰岛素受体、IRS-1的酪氨酸磷酸化，从而增加骨骼肌细胞脂肪酸氧化，降低FFA和三酰甘油，增强Ins敏感性；2)促使肝细胞乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，促进肝内脂肪酸氧化，减少肝内糖异生的原料，并抑制肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶的mRNA表达，从而抑制肝糖异生及肝糖输出[9]；3)通过抑制TNF-α在巨噬细胞中的合成以及在内皮细胞中的作用，干扰TNF-α信号传导，减弱TNF-α的生物学效应，降低炎症反应。

2 针刺干预MS的作用

MS的核心IR与脂肪组织慢性低度炎症密切相关，而肥胖的发生与发展可引起IR的产生与加重，最终进展为MS。因此针刺对肥胖患者脂肪组织慢性炎症及脂联素表达等的干预即可减轻或扭转IR，从而防治MS。

2.1 针刺对IL-6的影响 谌剑飞等[10]观察了针刺对Ⅱ型糖尿病免疫细胞因子的影响，发现其在常规药物治疗的基础上具有明显调节IL-6与INF-A的能力，可增强Ins对靶细胞的敏感性，减轻IR，从而促进机体内环境的稳定与康复。梁凤霞等[11]运用“双固一通”针法治疗糖尿病模型大鼠，发现常规针刺治疗与“双固一通”针刺治疗均明显降低糖尿病模型大鼠的血糖水平，使其升高的IL-6水平降低，在降低IL-6水平方面，“双固一通”针法治疗效果更好(P<0.05)。

2.2 针刺对TNF-α的影响 周逸平等[12]发现针刺自发性高血压大鼠的心经经脉可以降低Ins水平，提高C-P/Ins的比值，从受体及受体后水平调节及影响Ins信号传导，从而改善胰岛素抵抗。在受体后水平，针刺能够通过减少TNF-α在Ins敏感组织中的过度表达、增加骨骼肌细胞膜上GLUT-4mRNA含量，促进Ins生物效应的正常发挥。杨春壮等[13]将大鼠分为普食组、肥胖模型组和针刺组各15只，发现在饮食诱导的肥胖大鼠中TNF-α水平明显升高，与普食组比较有统计学意义(P<0.01)，针刺治疗后，TNF-α水平明显下降，与肥胖模型组比较有统计学意义(P<0.01)。

2.3 针刺对CRP的影响 肖伟等[14]通过针药结合的方法治疗高脂血症患者,观察其对血脂及CRP的影响，结果显示血脂康加假针刺组总胆固醇和CRP比治疗前明显降低(P<0.05)，血脂康加针刺组总胆固醇、三酰甘油、CRP治疗前后比较显著降低,低密度脂蛋白胆固醇与CRP治疗后2组比较(P<0.01)。说明针药结合治疗高脂血症疗效显著，明显优于单纯药物组，并可显著降低血脂及血浆CRP水平。祁燕等[15]观察了针刺对Ⅱ型糖尿病模型大鼠炎症介质的作用，取Ⅱ型糖尿病大鼠30只，分为针刺组、药物组与对照组，另设正常组，治疗后发现各组大鼠与治疗前炎症介质比较：针刺组、药物组的TNF-α、IL-6、CRP均明显低于对照组(P<0.01，P<0.05)，与正常组比较，无统计学意义，结果提示针刺改善胰岛素抵抗可能与降低炎症因子有关。

2.4 针刺对脂联素的影响 徐斌等[16]研究了脂联素在针刺抑制脂毒性中作用，发现单纯性肥胖患者脂联素水平治疗前较正常组为低，但差异无统计学意义，而治疗后与治疗前比较差异有统计学意义，提示针刺具有提高单纯性肥胖病患者血清脂联素的作用。并通过测定血浆中FFAs谱，发现单纯性肥胖病患者的总FFAs水平升高，而针刺治疗后这一异常得到纠正，且FFAs降低与脂联素升高的相关性具有统计学意义。

3 结语

现代医学在MS患者的胆固醇、三酰甘油、血压、血糖水平未达到药物治疗的标准以前未有特效疗法，只能采取饮食控制及运动疗法，或是针对严重肥胖患者采用风险及不良反应较大的手术治疗。针刺治疗单纯性肥胖疗效显著，其对糖耐量降低、脂代谢紊乱、血压升高及相关心脑血管疾病的显著疗效亦被广泛认可，因此完全可以在现代医学理论体系的指导下，将针刺作为肥胖—IR—MS—糖尿病、高血压、高脂血症—心脑血管疾病等一系列慢性、进展性、内分泌代谢性疾病的干预疗法，早期防治。

[1]Suganami L Nishida L Ogawa Y.A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes:role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(10):2062-2068.

[2]Nishimura S,Manabe I,Nagasaki M,et a1.In vivo imaging in mice reveals local cell dynamics and infl ammation in obese adipose tissue[J].J Clin Invest,2008,118(2):710-721.

[3]Cinti S,Mitchell G,Barbatelli G,et a1.Adipocyte death defines maerophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans[J].J Lipid Res,2005,46(11):2347-2355.

[4]姚明,向红丁.脂联素和胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病研究进展[J].国外医学(内分泌学分册),2004,24(3):178-180.

[5]Uysal KT,Wiesbmck SM,Marino MW,et a1.Protection from obesity -induced insulin resistance in mice lacking TNF·apha function[J].Nature,1997,389(6651):610-614.

[6]Arner P.The adipocyte in insulin resistance:key molecules and the impact of the thiazolidinediones[J].Trends Endocrinol Metab,2003,14(3):137-145.

[7]Gasic S,Tian B,Green A.Tumor necrosis factor alpha stimulates lipolysis in adipocytes by decreasing Gi protein concentrations[J].J Biol Chem,1999,274(10):6770-6775.

[8]Arner P.Insulin resistance in type 2 diabetes-role of the adipokines[J].Curr Mol Med,2005,5(3):333-339.

[9]Hotta K,Funahashi T,Bodkin NL,et a1.Circulating concentrations of the adipoeyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys[J].Diabetes,2001,50(5):1126-1133.

[10]谌剑飞,马雅玲,蔡绍华,等.针刺对糖尿病的抗凝与逆转胰岛素抵抗作用[J].上海针灸杂志,2001,20(4):5-7.

[11]梁凤霞,王华,陈泽斌.“双固一通”针法对糖尿病大鼠血清IL-6的影响[J].中国中医药信息杂志,2007,14(1):28-29.

[12]周逸平,王月兰,汪克明,等.针刺心经经脉对自发性高血压大鼠血压及生化指标的影响[J].中国中医药科技,1996,3(6):6-8.

[13]杨春壮,徐永良,刘春玲,等.针刺对肥胖大鼠血脂及肿瘤坏死因子-α的影响[J].中华中医药学刊,2010,28(7):1439-1440.

[14]肖伟,李飞.针药并用对高脂血症患者血脂及C反应蛋白的影响[J].中医药临床杂志,2009,21(1):14-15.

[15]祁燕,张泳南,谢自敬.针刺对Ⅱ型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的作用[J].中国临床康复,2006,10(43):166-170.

[16]徐斌,袁锦虹,刘志诚,等.脂联素在针刺抑制脂毒性中作用的临床观察[J].上海针灸杂志,2006,25(2):7-10.