中医药改善Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗机制研究

俞 露

(南京中医药大学，江苏 南京 210029)

胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)是指胰岛素敏感组织和细胞如肝脏、骨骼肌、脂肪等对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用的效能减低的一种病理生理状态，也就是说这些组织和细胞对胰岛素的敏感性有不同程度的下降。机体为了保持内在的环境稳定和血糖正常，代偿性地增加胰岛素分泌，临床表现为高胰岛素血症[1]。1998年Reaven[2]首次提出IR的概念，并指出IR增加了患糖尿病的危险性,大量研究[3]证明IR是Ⅱ型糖尿病的基本发病机制，贯穿于Ⅱ型糖尿病发生、发展的始末。中药的优势是多途径、多环节、多靶点、多方面的综合协调作用，寻找能减少IR产生及逆转IR的药物与方法已成为当代医学的迫切需要，近年来大量研究资料表明，中药主要是通过以下几种途径发挥作用的。

1 增加胰岛素受体数目及敏感性

胰岛素与其受体的结合是其发挥降血糖作用的第一步，胰岛素受体数目减少或亲和力下降使胰岛素与受体结合减少将导致IR。吴正治等[4]对加味桃核承气汤治疗Ⅱ型糖尿病进行了系列研究，发现加味桃核承气汤可使STZ大鼠在血糖下降的同时，其肝细胞高亲和力的胰岛素受体数目明显增加，低亲和力的胰岛素受体数目也有所上升；增加靶细胞胰岛素受体的数目，改善靶细胞对胰岛素的敏感性从而使受体环节的IR减轻,是该方的主要作用机制之一。戴玲等[5]研究表明，牡丹皮多糖通过提高Ⅱ型糖尿病大鼠胰岛素受体数目，改善受体环节的IR。

2 改善胰岛素受体后缺陷

2.1 通过胰岛素信号转导途径 胰岛素与胰岛素受体(insulin receptor，InsR)结合，催化胰岛素受体底物-1(IRS-1)的数个酪氨酸残基发生磷酸化,进而激活细胞内的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidyl inositol-3 kinase，PI-3K)和有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)两条信号转导通路，将信号继续向下游转导，继而使细胞内的葡萄糖转运体4(GLUT4)向细胞膜移位，摄取葡萄糖[6-8]。其中IRS-1、PI-3K、PKB、MAPK及GLUT4等多个位点受到各种因素的影响，使胰岛素细胞信号传导受阻，发生IR。胰岛素信号传导障碍是IR的主要原因，贯穿IR的全过程。

周云枫等[9]研究黄芪多糖(Astragalus Polysaccharide,APS)对Ⅱ型糖尿病大鼠肾组织胰岛素信号分子表达的影响,阐明了APS通过有效增加InsR、IRS-1、PI-3K表达水平，增加组织对胰岛素的敏感性，改善InsR和受体后环节信号转导。葛根中的黄酮类有效成分能改善IR大鼠糖耐量，可能是通过上调细胞中胰岛素受体底物的表达及恢复葡萄糖转运因子的转运功能来实现的[10]。有人应用补肾通脉方治疗造模后胰岛素抵抗大鼠，结果发现本方对大鼠IR有明显改善作用，并证实其机制可能与提高IR大鼠肌肉和脂肪组织中InsR和IRS-l在胰岛素刺激后的酪氨酸磷酸化水平、改善胰岛素信号转导等环节有关。

2.2 通过相关脂肪细胞因子的作用 肥胖尤其是内脏型肥胖是引发IR的主要因素。肥胖是由脂肪细胞的增生和肥大引起的。脂肪组织也是一种内分泌器官，能分泌多种脂肪细胞因子。这些细胞因子对胰岛素信号传导具有调节作用[8],从而产生或缓解IR。导致IR的脂肪源性细胞因子主要有抵抗素、游离脂肪酸、瘦素及纤溶酶原激活物抑制剂-1、视黄醇结合蛋白4等。相反,缓解IR的脂肪源性细胞因子有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)、脂联素等。

相关研究[11]表明肉桂提取物治疗的Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖和餐后2 h血糖水平均明显低于对照组(P<0.001)，而肉桂治疗组血清胰岛素和脂联素水平明显低于对照治疗组，其肝脏中PPARα mRNA和脂肪组织中PPARγ mRNA的表达水平亦显著增加。同时，体外研究[12]证实肉桂水提取物可以充当PPARγ和α的双重激动剂的角色。还有研究[13-14]发现，丹蛭降糖胶囊、清肝泻心汤分别通过升高脂联素水平、降低瘦素水平来改善IR。

2.3 通过相关炎症细胞因子的作用 越来越多的研究支持Ⅱ型糖尿病是一种“慢性低度炎症状态”的假说。大量证据[15]表明，在炎症—胰岛素抵抗—Ⅱ型糖尿病的病理生理过程中，脂肪组织的分泌功能紊乱扮演了重要角色。脂肪细胞既是产生炎症因子的重要场所,又能促进炎症因子的合成与分泌。这些炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等导致IR的机制除了直接影响胰岛素信号传导过程外，还可以通过内分泌作用于骨骼肌和胰岛细胞，以及放大炎症反应。[16-17]

赵伟等[18]将健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、盐酸小檗碱组和二甲双胍组，用链脲佐菌素制备Ⅱ型糖尿病大鼠模型，检测实验大鼠的血清炎症因子水平、血糖、空腹胰岛素，发现盐酸小檗碱能改善模型组大鼠中升高的空腹血糖及空腹胰岛素水平，降低血清炎症因子C反应蛋白、IL-6、TNF-α等指标,其效果与二甲双胍相当，因此认为盐酸小檗碱可通过降低Ⅱ型糖尿病大鼠血清炎症因子水平而起到降低血糖、改善胰岛素抵抗的作用。黄连解毒汤则通过降低模型动物血清IL-6、TNF-α、IL-1β等细胞因子的水平，提高血清IL-4、IL-10水平，改善IR[19]。

2.4 细胞内在机制 细胞内在机制主要包括氧化应激、线粒体功能异常及内质网应激。氧化应激指动物或人体在肥胖的情况下出现脂肪堆积，导致活性氧簇和抗氧化剂之间不平衡状态，逆转此种不平衡状态可以改善动物和人体的IR状况；影响胰岛素信号通路也是机制之一[20-22]。线粒体功能异常可引起异位脂肪堆积，内质网应激损伤胰岛素信号通路，最终导致IR。研究认为，黄芩提取物黄芩总黄酮[23]、山楂提取物山楂叶总黄酮[24]能显著增加大鼠血清超氧化物酶的活性，提高总抗氧化能力，改善病鼠IR状态。

3 其他

导致IR的原因还有胰岛素拮抗激素(皮质醇、生长素、甲状腺素等)过多、基因突变等。有研究认为，如生地黄中的地黄多聚糖等，能通过对胰岛素及拮抗激素的相互作用而影响肝糖的代谢，使异常和紊乱的糖代谢向正常转化。

4 结语

随着中医和现代医学科研水平的不断提高，中药改善IR的分子生物学机制已取得了一些可喜的成绩，但仍存在以下问题：1)胰岛素信号传导通路障碍贯穿IR发病机制整个过程，中药作用的信号通路具体环节和途径的研究还不够深入；2)尽管目前发现具有改善IR的中药、复方和化学成分较多，甚至中药某些优点还超过了西药，但能满足临床治疗需要的中药制剂品种少，缺少与最新西药特别是胰岛素增敏剂进行对比研究；3)目前国内多数研究是局限改善IR作用的观察或基于西医学已论证的机制进行验证，重复研究较多，缺乏新意及新成果。今后应突出中药治疗的整体调节优势及多种有效成分在人体多环节、多层次、多靶点的综合调节作用，结合先进实验室方法，探讨中医药改善Ⅱ型糖尿病IR确切作用机制，为开发新疗法开辟新途径。

[1]Grundy SM.Brewer HB,Cleeman,Jl,et al.Definition of metabolic syndrome:report of the National Heart,Lung,and Blood Institute American Hear Association conference on scientific issues related todefinition[J].Circulation,2004,109(3):433-438.

[2]Reaven GM.Inslin resistance and its consequences.In:Leroith D,Taylor SI,Clefsky JM,Eds.Diabetes mellitus:a fundamental and clinical text (3rd ed) [M].Philadephia,Lippincott:Williams & Wilkins,2004:899-915.

[3]李光伟.胰岛素抵抗和β-细胞功能不良在Ⅱ型糖尿病发病上的作用[J].中华内分泌代谢杂志,2002,18(3):250-251.

[4]吴正治,李桂云.Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗中医药研究述评[J].深圳中西医结合杂志,2008,18(1):58-61.

[5]戴玲,赵帜平,沈业寿,等.丹皮多糖对葡萄糖苷酶作用的影响[J].生物学杂志,2006,23(2):23-24.

[6]Choi KD,KIM YB.Molecular mechanism of insulin resistance in obesity and type 2 DM[J].Korean J Intern Med,2010,25(2):119-129.

[7]Shao J,Yamashita H,Qiao L,et al.Phosphatidylinositol 3-Kinase redistribution is associated with skeletal muscle insulin resistance in gestational diabetes mellitus[J].Diabetes,2002,51:19-29.

[8]黄坤,缪洪明,甘立霞.脂肪细胞因子与胰岛素抵抗[J].国际内分泌代谢杂志,2009,29(4):274-277.

[9]周云枫,吴勇.黄芪多糖对Ⅱ型糖尿病大鼠肾组织胰岛素信号转导的影响[J].武汉大学学报,2005,26(2):140-143.

[10]任海燕,唐德才.葛根有效成分治疗糖尿病及其并发证的作用分析[J].中国临床康复,2005,27(9):134-135.

[11]Kim S H,Choung S Y.Antihyperglycemic and antihyperlipidemic action of Cinnamomi Cassiae(Cinnamon bark)extract in C57BL/Ks db/db mice[J].Arch Pharm Res,2010,33(2):325.

[12]Sheng X,Zhang Y,Gong Z,et al.Improved Insulin Resistance and Lipid Metabolism by cinnamon extract through Activation of peroxisome Proliferator-activated receptors[J].PPAR Res,2008:581348.

[13]王开成,方朝晖.丹蛭降糖胶囊对胰岛素抵抗大鼠脂联素的影响[J].江西中医学院学报,2006,8(12):61-63.

[14]丁来标,陆付耳,叶爱丽,等.黄连解毒汤对胰岛素抵抗大鼠瘦素和抵抗素的影响[J].中国中西医结合杂志,2006,26(3):232-235.

[15]宁光.脂肪炎症因子在Ⅱ型糖尿病发病中的重要性[J].中华内分泌代谢杂志,2006,4(2):251-253.

[16]臧丽,母义明.胰岛素抵抗机制的新认识[J].国际内分泌代谢杂志,2009,29(3):150-153.

[17]苏磊,修玲玲,肖海鹏.炎症反应-肥胖和胰岛素抵抗的重要特征[J].国际内分泌代谢杂志,2008,28(6):410-412.

[18]赵伟,吴国亭,李文君,等.盐酸小檗碱对Ⅱ型糖尿病大鼠血清炎症因子及胰腺β细胞形态的影响[J].同济大学学报(医学版),2009,30(4):27-31.

[19]丁来标,陆付耳,叶爱丽,等.黄连解毒汤对胰岛素抵抗大鼠瘦素和抵抗素的影响[J].中国中西医结合杂志,2006,26(3):232-235.

[20]Houstis N,rosen ED,Lander ES.Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance[J].Nature,2006,440:944-948.

[21]Meigs JB,Larson MG,Fox CS,et al.Association of oxidative stress,insulin esistance,and diabetes risk phenotypes:the Framingham offspring study[J].Diabetes Care,2007,22:446-458.

[22]Petersen KF,Shulman GI.Etiology of insulin resistance[J].AM J Med,2006,119(Suppl 1):10-16.

[23]刘智,周晓霞,苏佩清,等.黄芩茎叶总黄酮治疗Ⅱ型糖尿病性高脂血症大鼠的实验研究[J].中国新药与临床药理,2009,20(1):5.

[24]刘江,童智,张再超,等.山楂叶总黄酮防治大鼠胰岛素抵抗及脂肪肝的实验研究[J].华东师范大学学报(自然科学版),2008(6):127.