维格列汀改善2型糖尿病患者B细胞功能的Meta分析

占 美，吴逢波，黄 晶（四川大学华西医院药剂科，成都610041）

糖尿病是严重危害人类健康的疾病，是继肿瘤和心脑血管病之后第3位严重危害人类健康的慢性疾病[1]。2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上[2]，其发病机制包括胰岛素抵抗及胰岛细胞功能异常，其中胰岛细胞功能异常主要包括A细胞和B细胞功能异常2个方面。长期以来，人们主要通过注射胰岛素及口服4大类降糖药来控制血糖，传统治疗方法长期使用会导致胰岛B细胞进行性衰竭。目前每年约有10%的糖尿病患者因治疗失效而病情加剧[3]。维格列汀是高选择性的二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂，通过增强胰岛A细胞和B细胞对葡萄糖的反应来控制血糖[4]。目前的各个研究对维格列汀改善2型糖尿病患者B细胞疗效的报道存在差异，故本研究采用Meta分析系统评价维格列汀改善B细胞功能的疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型。随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象。纳入2型糖尿病成年患者，其诊断标准符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病协会（ADA）的标准。

1.1.3 干预措施。试验药物为维格列汀，对照药物为安慰剂，剂量、疗程均不限。

1.1.4 结局指标。包括稳态模型的B细胞功能指数（HOMAB）、稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。计算公式:HOMA-B＝[20×空腹胰岛素（mu·L－1）]/[空腹葡萄糖（mmol·L－1）－3.5]；HOMA-IR＝[空腹胰岛素（mu·L－1）×空腹葡萄糖（mmol·L－1）]/22.5。

1.2 文献检索

电子检索Cochrane图书馆（2010年第3期）、PubMed（1978年－2010年10月）、EMBASE（1974年－2010年10月）、CNKI（1978年－2010年10月）、VIP（1989年－2010年10月）、CBM（1978年－2010年10月）。检索词:vildagliptin，randomized controlled trial、维格列汀、随机、对照等。

1.3 数据提取与质量评价

2位评价员对文献的数据提取和质量评价采用交叉核对的方式，必要时联系原文献作者确定试验的实施过程，如遇分歧则通过讨论或由第三方判定。文献质量评价按Cochrane系统评价手册的文献质量评价方法进行评价:（1）随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏；（3）是否实施盲法；（4）有无失访和退出，如有失访或退出，是否采用意向性治疗（ITT）分析[5]。

1.4 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，若P＜0.1，采用随机效应模型；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。连续性变量结果采用均数差（MD）表示效应量，区间估计采用95%可信区间（95%CI）。应用漏斗图进行偏倚分析，同时进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得249篇相关文献，均为英文文献，通过阅读文题、摘要及全文后，排除动物实验、非随机对照试验、不符合纳入标准的文献等，结果获得符合纳入标准的RCT文献共3篇[6～8]。

2.2 纳入研究的基本情况

所纳入的3篇RCT的基本状况详见表1。Ristic 2005和Pratley 2006为维格列汀单药治疗与安慰剂对照，Kikuchi 2010为维格列汀联合格列美脲治疗与安慰剂联合格列美脲治疗。3个RCT的随访时间均为12周。

2.3 方法学质量

表1 纳入研究基本信息Tab 1 Basic information of studies included

方法学质量评价结果详见表2。纳入的3个RCT均为多中心研究，文献质量较高，产生偏移的风险较低。

表2 纳入文献方法学质量评价Tab 2 Quality evaluation of studies included

2.4 Meta分析结果

2.4.1 HOMA-B。3个研究均报道了治疗过程中HOMA-B的变化，根据给药剂量进行亚组分析。研究结果间不存在异质性，故采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，在升高HOMA-B水平方面，维格列汀组明显优于安慰剂组，差异有统计学意义[MD＝11.80，95%CI（7.88，15.72），P＜0.000 01]。维格列汀（25 mg，bid）组在改善HOMA-B方面的疗效优于安慰剂组，但差异无统计学意义[MD＝10.84，95%CI（－0.11，21.79），P＝0.05]；维格列汀（50 mg，bid）组在改善HOMA-B水平方面的疗效优于安慰剂组，差异有统计学意义[MD＝11.94，95%CI（7.75，16.14），P＜0.000 01]，见图1。

2.4.2 HOMA-IR。3个研究均报道了治疗前后HOMA-IR的变化情况，根据给药剂量进行亚组分析。研究结果间不存在异质性，故采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，在降低2型糖尿病患者HOMA-IR水平方面，维格列汀组与安慰剂组疗效差异无统计学意义[MD＝－0.25，95%CI（－0.68，0.18），P＝0.25]。维格列汀（25 mg，bid）组在改善HOMA-IR方面的疗效优于安慰剂组，但差异无统计学意义[MD＝－0.04，95%CI（－1.11，1.03），P＝0.94]；维格列汀（50 mg，bid）组在改善HOMA-IR水平方面的疗效优于安慰剂组，差异无统计学意义[MD＝－0.29，95%CI（－0.76，0.17），P＝0.22]，见图2。

图1 维格列汀vs.安慰剂治疗2型糖尿病HOMA-B变化值的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of the change of HOMA-B for vildagliptin vs.placebo in the treatment of type 2 diabetes

图2 维格列汀vs.安慰剂治疗2型糖尿病HOMA-IR变化值的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the change of HOMA-IR for vildagliptin vs.placebo in the treatment of type 2 diabetes

2.5 敏感性分析和发表偏倚

本次纳入的3个研究均为多中心研究，研究质量较高，各研究结果间不存在异质性，故不需进行敏感性分析。结局指标HOMA-B和HOMA-IR均采用固定效应模型合并效应量，可以绘制漏斗图。从该2项研究结果的漏斗图形可以看出无明显的发表偏倚，见图3、图4。

图3 维格列汀vs.安慰剂治疗2型糖尿病HOMA-B的漏斗图Fig 3 Funnel plot of mean difference in change of HOMA-B for vildagliptin vs.placebo in the treatment of type 2 diabetes

图4 维格列汀vs.安慰剂治疗2型糖尿病HOMA-IR的漏斗图Fig 4 Funnel plot of mean difference in change of HOMAIR for vildagliptin vs.placebo in the treatment of type 2 diabetes

3 讨论

本次研究提示，维格列汀在改善2型糖尿病患者HOMA-B指数方面疗效优于安慰剂组，而对HOMA-IR的改善效果并不显著。本次纳入的研究均为多中心研究，文献质量高，发生偏倚的风险小。HOMA-B和HOMA-IR是显示B细胞功能的2个指标，而B细胞功能是决定2型糖尿病进程的首要因素。因此，维格列汀可能会对2型糖尿病患者的B细胞功能有一定的改善作用。但纳入研究的样本量较小、随访时间较短，尚需开展大样本、高质量的长期研究进一步论证其疗效和安全性。

[1]杜玲玲，安富荣.糖尿病治疗新药——利拉鲁肽[J].中国药房，2011，22（1）:61.

[2]World Health Organization.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication[R].WHO/NCD/NCS/，1999:31.

[3]DeFronzo RA.Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Ann Intern Med，1999，131（4）:281.

[4]Mari A，Sallas WM，He YL，et al.Vildagliptin，a dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitor，improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90（8）:4 888.

[5]Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version5.0.2[updated September2009][DB].The Cochrane Collaboration，2009.Available from www.cochrane-handbook.org.

[6]Pratley RE，Jauffret-Kamel S，Galbreath E，et al.Twelveweek monotherapy with the DPP-4 inhibitor vildagliptin improves glycemic control in subjects with type 2 diabetes[J].Horm MeTab Res，2006，38（6）:423.

[7]Ristic S，Byiers S，Foley J，et al.Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes:vildagliptin（LAF237）dose response[J].Diabetes Obes Metab，2005，7（6）:692.

[8]Kikuchi M，Haneda M，Koya D，et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin as an add-on to glimepiride in Japanese patients with Type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract，2010，89（3）:216.