质子泵抑制剂致药品不良反应分析

温晓娜，刘文生，郭宏，毛静怡（天津市第三中心医院药剂科，天津 300170）

质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors，PPIs））能特异性和非竞争性地作用于H+-K+-ATP酶，阻滞胃酸分泌的最后步骤。目前广泛用于治疗某些酸相关性疾病，如消化性溃疡（PU）、胃食管反流病（GERD）、Zollinger-Ellison综合征等，此外PPIs在根治幽门螺杆菌（HP）感染、治疗消化道出血、预防非甾体抗炎药（NSAIDs）引起的胃黏膜损伤中亦起重要作用。继首个PPIs制剂奥美拉唑问世以来，其同类产品兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等陆续上市。随着在临床上的广泛使用，其药品不良反应（ADR）报道逐渐增多，日益为人们所重视。本文对国内近年来公开发表的有关该类药物的ADR进行回顾性分析，以了解其ADR发生的特点及规律，为临床安全合理应用本类药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国医院数字图书馆（CNKI）1998年1月－2011年6月收录的国内公开发行的主要医药期刊，对报道的有关PPIs类药物引发的ADR进行统计。共得到文献99篇，其中重复报道2篇，经剔除同一病例不同期刊重复报道及病例报道过于简单的文献后，得到有效病例113例。

1.2 方法

仔细阅读文献全文，通过记录原始文献有关内容，建立Excel数据表，对患者性别、年龄、药品名称、给药途径、ADR发生时间、ADR累及器官或系统及临床表现与ADR转归等进行统计、汇总、分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

113例PPIs类药物引发的ADR中，男性73例，女性40例，分别占ADR总例数的64.60%、35.40%，男女比例为1.83∶1，年龄最小者10岁，最大者87岁，平均50.12岁。发生ADR患者的性别与年龄分布见表1。

表1 发生ADR患者的性别与年龄分布Tab 1 Distribution of patients’sex and age in ADR cases

2.2 原患疾病情况

原患疾病以胃溃疡（41例）和十二指肠溃疡（39例）多见，其次为返流性食管炎和上消化道出血等。

2.3 ADR发生时间与给药途径分布

口服和静脉应用PPIs后在用药初期、用药过程中和用药后均有可能出现ADR，ADR发生时间与给药途径分布见表2。

2.4 ADR累及器官或系统及临床表现

PPIs所致ADR累及器官或系统及临床表现分布见表3。

2.5 ADR涉及的药品

表2 ADR发生时间与给药途径分布Tab 2 Distribution of occurrence time and route of administration of ADR induced by PPIs

表3 ADR累及器官或系统及临床表现Tab 3 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

在分析中发现ADR涉及5种PPIs，详细情况见表4。

表4 ADR涉及药品（n）Tab 4 ADRs involving medicine（n）

2.6 转归情况

所有PPIs引发ADR病例均采取了有效措施，一般经立即停药后轻微的ADR自行消失，严重的ADR经对症治疗均痊愈，113例ADR患者预后良好，无死亡病例。

3 讨论

由表1可见，PPIs致ADR发生率男性（64.60%）高于女性（35.40%），男女之比为1.83∶1。41～50岁发生ADR例数最多，这可能与消化性溃疡高发于该年龄段有关。但有报道[1]消化性溃疡在亚洲国家以男性发病为主，发病率存在明显的性别差异，男女比例为4.6∶1[2]。由表2可见，113例ADR中，在4～7 d发生的例数较多（31例），且口服给药发生ADR的比例高于静脉给药，口服给药的ADR多发生于4～14 d，静脉给药的ADR集中于10 min以内和4～7 d。由表3可见，PPIs类药物引发的ADR以过敏反应病例最多（32例，28.32%），其中严重的ADR过敏性休克占过敏反应的比例近50%；其次为中枢神经系统和消化系统ADR，分别为16例和14例；血液系统ADR居第4位，为12例，其中以白细胞减少为主。由表4可见，PPIs致ADR涉及5种药物，其中奥美拉唑引发例数最多，为87例（76.99%），可能与该药上市较早和使用频率较高有关。

PPIs类药物引发的过敏反应主要为过敏性休克，以奥美拉唑多见，其次为泮托拉唑，静脉给药者多见，可在用药后立即发生，过敏体质者易发生，经停药和对症治疗后能够恢复正常，因此在给药后30 min以内应密切观察患者情况，一旦出现不适症状要立即停药，积极采取抢救措施。对任何PPIs过敏的患者都应禁用，有食物、药物过敏史或过敏家族史的患者应慎用[3，4]。中枢神经系统ADR主要表现为精神错乱和视力下降，可能与特异性个体有关，其致视力下降与用药时间呈正相关[5]。临床应严格掌握适应证和剂量，用药过程中应密切注意病情观察，既往有中枢神经系统病史和精神病史的患者应慎用。消化系统ADR表现为肝损害及肝功能异常、消化道出血、息肉、腹泻等，对肝脏的毒性可能为本类药物的特异质反应，长期应用本类药物者应定期进行生化检查；息肉的产生可能与长期应用本类药物后抑制胃酸的分泌致细菌过度生长有关，建议定期做胃镜检查。血液系统ADR主要表现为白细胞减少，主要由奥美拉唑引起，静脉给药的发生率高于口服给药，有报道日本在85万例服用奥美拉唑的患者中发现有10例产生白细胞和血小板减少[6]，这些患者停用奥美拉唑后，继续服用其他药物，3 d后白细胞值有所回升。白细胞减少症大多起病缓慢、症状轻微，临床上在用药过程中，若遇有患者不明原因的低热、纳差等白细胞减少症状时应考虑本类药物致ADR的可能性，长期或大量应用时应经常检查血常规，以免造成严重的粒细胞缺乏症[7]。此外，PPIs类药物还可引起内分泌及生殖系统ADR，如男性乳腺增生和阳痿[8]，可能为该药及其代谢产物干扰性激素水平有关；还可引发口腔溃疡，可能在抑制胃酸分泌的同时也影响了唾液腺的分泌，进而对口腔的冲洗、清洁杀菌作用减弱所致，可予补充维生素及微量元素，并给予必要的局部抗感染治疗即可痊愈。另外，PPIs可引发循环系统ADR如心率变化和心绞痛，及泌尿系统的尿潴留和血尿与骨骼肌肉系统的ADR等。可见，PPIs类药物引起的ADR种类多样，应该根据患者的具体情况给予密切监测。

总之，PPIs类药物在临床中的应用越来越普遍，而报道的ADR表现呈现多样化，临床医师和药师需要给予足够关注，注意掌握本类药物的用法用量和适应证，根据各个品种的特点谨慎选择药物，对于老年患者、肝肾功能不全患者应注意结合患者自身情况调整用药剂量，遵循个体化治疗原则，定期进行血常规和生化、肝肾功能等检查，发现异常及时处理，以最大限度降低或避免ADR的发生，保证本类药物的安全使用。

[1]陈隆典.消化性溃疡的流行病学与危险因素[J].现代消化及介入诊疗，2006，11（2）:85.

[2]徐来凤，张玉平，郭秀兰.1386例消化性溃疡的流行病学分析[J].中华消化内镜杂志，2000，17（3）:1 841.

[4]王 荔，毕煌垒.泮托拉唑不良反应分析[J].中国药房，2010，21（28）:2 682.

[5]陈 慧.奥美拉唑致双眼视力下降1例报告[J].青海医药杂志，2007，37（12）:33.

[6]胡 领，姚金成.奥美拉唑不良反应[J].中南药学，2003，1（4）:251.

[7]叶玲梅，蔡咏梅.质子泵抑制剂的不良反应及防治对策[J].中国药房，2011，22（8）:760.

[8]杨庆敏，李士峰.埃索美拉唑致阳痿1例[J].中国医院药学杂志，2005，25（10）:961.