维生素K1注射液、硫酸镁注射液与阿托品注射液的配伍稳定性考察

徐帆，徐贵丽，肖少琴，孟方（.成都军区昆明总医院，昆明65003；.桂林医学院，广西桂林54004）

维生素K1、硫酸镁及阿托品都具有治疗内脏绞痛的相关药理作用，临床上常将以上3种药物配伍应用于佐治胆绞痛，具有止痛迅速、疗效高、副作用少的优点[1]。笔者参考目前最新的配伍检索表[2，3]，发现其结果均为“忌配伍”，原因是出现混浊、沉淀、产气、变色、失效、增毒、拮抗。周晓洁等[4]研究报道指出，维生素K1不宜配伍给药。以上结论与临床实际用药相矛盾。因此，笔者参考3种药的临床使用剂量，对维生素K1、硫酸镁及阿托品注射液在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中的配伍稳定性进行研究，旨在为临床合理用药提供依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

2695系列高效液相色谱（HPLC）仪，包括2695 HPLC泵及自动进样器、2487紫外双波长检测器、Empower色谱工作站（美国Waters公司）；XW-80A涡旋混合器（上海精科实业有限公司）；Hitachi Z-2300火焰原子吸收分光光度计（日本日立公司）；HI98103笔式酸度计（北京哈纳科仪科技有限公司）；GWJ-4智能微粒测定仪（天津市天大天发科技有限公司）。

1.2 试药

维生素K1注射液（天津药业集团新郑股份有限公司，批号:1003061，规格:1 mL∶10 mg）；硫酸镁注射液（杭州民生药业有限公司，批号:1006283，规格:10 mL∶2.5 g）；阿托品注射液（上海禾丰制药有限公司，批号:100304，规格:1 mL∶0.5 mg）；0.9%氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号:B100726L，规格:500 mL∶4.5 g）；5%葡萄糖注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号:B100706B，规格:500 mL∶25 g）；灭菌注射用水（四川科伦药业股份有限公司，批号:100730H，规格:500 mL）；甲醇为色谱纯，水为超纯水，其他试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 配伍液的配制

模拟临床常用浓度，取维生素K1注射液（1 mL∶10 mg）2支、硫酸镁注射液（10 mL∶2.5 g）1支和阿托品注射液（1 mL∶0.5 mg）2支，用无菌注射器分别注入0.9%氯化钠注射液（500 mL）和5%葡萄糖注射液（500 mL）中，充分混合，并将配制后的配伍液分别放入避光袋中。

2.2 外观观察

在室温、避光条件下，取“2.1”项下的配伍液适量，以未加药的0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液作对照，用目测法于0、1、2、4、6、8、16、24 h时观察配伍液的外观变化。试验结果显示，2种配伍液于室温避光放置24 h内，溶液颜色微黄，透明澄清，颜色无变化，无沉淀、混浊或气体产生。

2.3 pH值测定

在室温、避光条件下，分别在0、1、2、4、6、8、16、24 h时测定“2.1”项下的配伍液和加药前空白的0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液的pH值，每个样本测定3次，结果见表1、表2。

表1 3种药品在0.9%氯化钠注射液中配伍后不同时间pH值及不溶性微粒数（n＝3）Tab 1 pH value and the number of insoluble particle of 3 drugs mixed with 0.9%Sodium chloride injection at different time（n＝3）

表2 3种药品在5%葡萄糖注射液中配伍后不同时间pH值及不溶性微粒数（n＝3）Tab 2 pH value and the number of insoluble particle of 3 drugs in 0.5%Glucose injection at different time（n＝3）

2.4 不溶性微粒测定

在室温、避光条件下，分别在0、1、2、4、8、12、16、24 h时，取“2.1”项下的配伍液，用激光微粒测定仪测定≥10 μm及≥25 μm的微粒数，结果见表1、表2。

2.5 含量测定

2.5.1 检测条件:（1）维生素K1色谱条件:色谱柱为Waters Symmetry C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为甲醇-水（96∶4），流速为1.5 mL·min－1，检测波长为 245 nm，柱温为35℃，进样量为10 μL。（2）硫酸镁测定条件（火焰原子吸收法）:检测波长为285.2 nm，燃烧头高度为7.5 mm，狭缝宽度为1.3 nm，灯电流为7.5 mA，燃烧气为乙炔、空气混合物，流速为2.2 L·min－1。（3）阿托品色谱条件:色谱柱为Waters Symmetry C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为0.05 mol·L－1磷酸氢二钠-甲醇（78∶22，pH＝4.13），流速为1.0 mL·min－1，检测波长为210 nm，柱温为35℃，进样量为10 μL。

2.5.2 标准曲线的绘制:（1）维生素K1:精密吸取10 mg·mL－1的维生素K1适量，加灭菌注射用水分别配制成系列浓度的维生素K1对照品溶液（5、10、20、50、100、200 μg·mL－1），按拟定的色谱条件分别进样测定3次，记录色谱图，以浓度（X）为横坐标，峰面积（Y）为纵坐标绘制曲线，求得维生素K1的回归方程为Y＝13 700X－5 890（r＝0.999 9，n＝3），其保留时间为18.10 min；（2）硫酸镁:精密吸取0.25 g·mL－1的硫酸镁适量，加灭菌注射用水配制成系列浓度的硫酸镁对照品溶液（2、4、6、8、10 μg·mL－1），按拟定的测定条件进样，记录吸光度值，以浓度（X）为横坐标，吸光度值（Y）为纵坐标绘制曲线，求得硫酸镁的回归方程为Y＝0.026 1X+0.006 4（r＝0.9989，n＝3）；（3）阿托品:精密吸取0.5 mg·mL－1阿托品适量，加灭菌注射用水分别配制成系列浓度的阿托品对照品溶液（0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0 μ g·mL－1），按拟定的色谱条件分别进样测定3次，记录色谱图，以浓度（X）为横坐标，峰面积（Y）为纵坐标绘制曲线，求得阿托品的回归方程为Y＝11 700X+673（r＝0.999 8，n＝3）。结果表明，维生素K1、硫酸镁及阿托品检测浓度分别在5～200、2～10和0.2～10.0 μg·mL－1范围内呈良好的线性关系。高效液相色谱图见图1。

图1 高效液相色谱图Fig 1 HPLC chromatograms

2.5.3 精密度试验:配制维生素K1、硫酸镁及阿托品低（10、2、0.5 μg·mL－1）、中（50、4、2 μg·mL－1）、高（100、8、5 μg·mL－1）系列浓度的对照品溶液，重复进样10 μL（n＝5），考察其方法学精密度。结果，维生素K1、硫酸镁及阿托品的RSD分别低于1.20%、3.43%、7.97%。

2.5.4 回收率试验:配制维生素K1、硫酸镁及硫酸阿托品低（10、2、0.5 μg·mL－1）、中（50、4、2 μg·mL－1）、高（100、8、5 μg·mL－1）系列浓度的对照品溶液，重复进样10 μL。测定其峰面积或吸光度，代入回归方程计算浓度，并计算回收率。结果，维生素K1、硫酸镁及阿托品的平均回收率分别为101.19%、100.69%、98.02%，RSD分别为1.20%、3.43%、7.97%。

2.5.5 配伍液含量测定:按照临床实际用药浓度，精密吸取“2.1”项下的0.9%氯化钠和5%葡萄糖配伍液，按拟定的色谱条件，进样测定维生素K1，将测定的峰面积代人回归方程，计算各时间点配伍液中药物的含量；精密吸取“2.1”项下的0.9%氯化钠和5%葡萄糖配伍液，按拟定的测定条件，进样测定硫酸镁，将吸光度值代入回归方程，计算各时间点配伍液中药物的含量；精密吸取“2.1”项下的0.9%氯化钠和5%葡萄糖配伍液，按拟定的色谱条件，进样测定阿托品，将测定的峰面积代人回归方程，计算各时间点配伍液中药物的含量。以配伍即刻时间（0 h）的含量为100%，计算各时间点3种药的相对百分含量，结果见图1、表3。

表3 室温、避光条件下3种药品在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中不同时间的含量变化（%）Tab 3 Content changes of 3 drugs which were mixed in 0.9%Sodium chloride solution and 5%Glucose solution at different time under the condition of room temperature and being protected from light（%）

3 讨论

笔者研究相关维生素K1注射液配伍稳定性的试验报道[4～7]，发现其结果均显示K1在配伍后随时间的延长含量明显降低。同时，笔者也注意到所有报道中并未在避光条件下进行试验，而维生素K1在光照条件下稳定性降低是有相关报道的[8]。因此，笔者质疑维生素K1与其他药物配伍后含量逐渐降低，真正原因是其在光照条件下不稳定降解，并非与其他药物配伍所致。为了验证光照对维生素K1的影响，笔者研究了维生素K1水溶液分别在光照和避光条件下的稳定性。配制浓度为400 μg·mL－1的维生素K1水溶液，分别在光照和避光条件下于0、1、2、4、6、8 h时按“2.5.1”项的色谱条件测定其含量，结果光照条件下维生素K1水溶液8 h后其含量降低为56.73%，而避光条件下的维生素K1水溶液含量不变（维生素K1含量8 h后为101.45%），色谱图见图1（I、J）。由此可见，维生素K1在光照条件下不稳定，随着时间的延长含量明显降低。这一结论与Ferland等[8]的报道一致。因此，在研究3种药配伍时，笔者均选择在避光条件下进行。研究结果也证明了在室温、避光条件下，维生素K1、硫酸镁及阿托品与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍后，24 h内配伍液外观、pH值及3种药物含量均无明显变化，可配伍使用。3种药在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中配伍即刻的微粒数明显增加，可能是因为维生素K1脂溶性强，在水溶液中溶解缓慢有关。

综上所述，为了保证临床用药安全、有效，维生素K1、硫酸镁、阿托品可与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液为溶媒在避光条件下24 h内配伍使用。

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[7]杨文清，孙梁燕，许永军.维生素K1注射液对注射用头孢地嗪钠稳定性的影响[J].实用药物与临床，2008，11（2）:122.

[8]Ferland，JA.Sadowski，Vitamin K1（phylloquinone）content of edible oils:effects of heating and light exposure[J].Food Chem，1992，40（10）:1 869.